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β-石竹烯通过抑制Keap1/Nrf2/ARE途径介导的铁死亡在减轻糖尿病视网膜病变大鼠病理损伤中的作用

Effectof β-caryophyllene in alleviating pathological damage of diabetic reti-nopathy in rats with by inhibiting ferroptosis mediated by the Kelch-like ECH-associated protein 1/nuclear factor erythroid 2-related factor 2/antioxi-dant response element pathway

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摘要目的探究β-石竹烯(BCP)抑制Kelch样ECH相关蛋白1(Keap1)/核因子E2相关因子2(Nrf2)/抗氧化反应元件(ARE)途径介导的铁死亡在减轻糖尿病视网膜病变(DR)大鼠病理损伤中的作用.方法将大鼠分为NC组、DR组、50-BCP组、100-BCP组、200-BCP组和200-BCP+Nrf2抑制剂(Nrf2-IN-1)组(n=12).NC组为对照,其他组为链脲佐菌素(STZ)诱导的DR模型.NC组和DR组大鼠灌胃5 g·L-1羧甲基纤维素钠(CMC-Na).50-BCP 组、100-BCP 组和 200-BCP 组大鼠分别灌胃 50、100、200 mg·kg-1 的 BCP.200-BCP+Nrf2-IN-1 组大鼠同时灌胃 200 mg·kg-1 BCP 和 1 mg·kg-1 Nrf2-IN-1.治疗 4周后,用血糖仪检测空腹血糖(FBG),ELISA法检测糖化血红蛋白(HbA1c).HE染色进行视网膜形态观察.采用微量法检测视网膜丙二醛(MDA)、还原型谷胱甘肽(GSH)和Fe2+含量.采用qRT-PCR检测视网膜铁蛋白重链1(FTH1)、膜铁转运蛋白1(FPN1)、转铁蛋白受体(TFRC)、谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)mRNA相对表达量.Western blot检测视网膜GPX4、Keap 1和Nrf2(细胞核)蛋白表达.结果与DR组比较,50-BCP组、100-BCP组、200-BCP组、200-BCP+Nrf2-IN-1组大鼠的FBG和HbA1c均降低,视网膜形态均好转,MDA含量均降低,GSH含量均升高,视网膜Fe2+含量均降低,视网膜FTH1和FPN1 mRNA相对表达量及GPX4的mRNA和蛋白相对表达量均升高,TFRC mRNA相对表达量均降低,视网膜Keap1蛋白相对表达量均降低,Nrf2(细胞核)蛋白相对表达量均升高(均为P＜0.05).与200-BCP组比较,200-BCP+Nrf2-IN-1组大鼠的FBG和HbA1c均升高,视网膜形态恶化,MDA含量升高,GSH含量降低,视网膜Fe2+含量升高,视网膜FTH1和FPN1 mRNA相对表达量及GPX4的mRNA和蛋白相对表达量均降低,TFRC mRNA相对表达量升高,视网膜Keap1蛋白相对表达量升高,Nrf2(细胞核)蛋白相对表达量降低(均为P＜0.05).结论 BCP通过抑制Keap1/Nrf2/ARE途径介导的铁死亡减轻大鼠DR病理损伤.