换一批
换一批摘要线粒体是执行和协调细胞内多种代谢和生命活动的重要细胞器.线粒体功能障碍严重影响细胞的健康,导致神经退行性疾病、心血管疾病以及肿瘤等的发生.线粒体内受损的蛋白或者错误折叠的蛋白堆积会引发整合应激反应和未折叠蛋白反应,线粒体通过蛋白酶体清除异常蛋白从而维持线粒体蛋白质平衡.其中,线粒体丝氨酸蛋白酶ClpP通过与其天然分子伴侣C1pX结合,降解异常蛋白来维持线粒体的正常功能.研究表明,在肿瘤细胞中ClpP高表达,干扰ClpP的蛋白水平导致肿瘤细胞的死亡,且ClpP对肿瘤细胞的生长增殖、侵袭和迁移性能都十分重要,因此ClpP可作为肿瘤病人潜在的药物治疗靶点.近年来,通过靶向激活ClpP的小分子在多种小鼠异种移植肿瘤模型中治疗效果显著,其中以ONC201为代表的Imipridone类化合物因其优异的抗肿瘤作用和安全性已被批准用于临床Ⅲ期试验.在这篇综述中,作者全面概述了ClpP的结构、生理学功能和已报道的小分子激动剂发挥抗肿瘤效应的不同作用机制的相关研究.最后,作者讨论了新型选择性靶向ClpP治疗的小分子化合物的机遇与挑战.
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关键词
ClpP蛋白酶线粒体质控激动剂肿瘤治疗氧化磷酸化未折叠蛋白反应ClpP proteaseQuality control of mitochondrionAgonistTumor therapyOXPHOSUPRmt
分类号
Q279
栏目名称
综述
DOI
10.19526/j.cnki.1005-8915.20240421
发布时间
2024-10-29
基金项目
国家重点研究计划项目
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