换一批靶向SARS-CoV-2主蛋白酶的PROTAC设计、合成与蛋白降解活性研究
Design,synthesis and degradation activity of PROTAC targeting SARS-CoV-2 main protease
摘要目的 基于蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术设计合成靶向SARS-CoV-2主蛋白酶(Mpro)的PROTAC降解剂.方法 以化合物 3w为Mpro靶向配体,选择其溶剂暴露区吲哚N原子作为连接位点,通过不同长度连接子与CRBN(cereblon)的配体泊马度胺偶联,设计并合成一系列靶向Mpro的PROTAC分子,采用蛋白免疫印迹(Western Blot)技术评估其在稳定表达Mpro的HEK-293T细胞中的降解活性,并探索其作用机制.结果 成功合成了 4个新型Mpro PROTAC目标分子(A1至A4),其结构经1H NMR、13C NMR与HRMS确证.其中,最优化合物A4对Mpro的降解活性DC50 值达5.2 μmol/L,其可同时结合靶蛋白Mpro和E3连接酶CRBN,触发泛素-蛋白酶体途径,诱导Mpro蛋白特异性降解.结论 成功设计合成了一类新型Mpro PROTAC降解剂,验证了其蛋白降解能力,并阐明了作用机制,为抗新冠病毒药物研发提供了先导化合物.
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关键词
新型冠状病毒主蛋白酶靶向蛋白降解嵌合体蛋白降解活性抗病毒药物SARS-CoV-2main proteasePROTACprotein degradation activityantiviral drug
栏目名称
DOI
10.12206/j.issn.2097-2024.202503063
发布时间
2025-05-30（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
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