换一批氘代-联苯-DAPYs衍生物作为高效低毒非核苷类逆转录酶抑制剂的设计、合成及抗HIV-1病毒活性研究
Deuterated-biphenyl-DAPY derivatives as potent and low-cytotoxicity non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors:design,synthesis and anti-HIV-1 evaluation
摘要非核苷类逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs)在艾滋病的治疗中发挥重要作用.二芳基嘧啶类(diarylpyrimidines,DAPYs)抑制剂是目前NNRTIs研究的热点.本研究以前期发现的氘代-联苯-DAPYs抑制剂ZK-4a为先导化合物,针对其细胞毒性大的问题(CC50=5.98 μmol·L-1),通过引入O原子取代NH基团,并对嘧啶环C-5位进行修饰,先后设计、合成了 27个新型氘代-联苯-DAPYs.随后,抗病毒活性研究发现,新设计的氘代-联苯-DAPYs对HIV-1野生株和突变株具有广泛、高效的抑制活性,同时显著降低了化合物对正常细胞的毒性(CC50=18.02～＞297.27 μmol·L-1).其中,化合物8s对HIV-1野生株的EC50值为8.88 nmol·L-1,对正常细胞的毒性较弱(CC50＞287.68 μmol·L-1);同时8s对L100I、K103N、Y181C、Y188L和E138K突变株表现出高效、广谱的抑制活性,EC50值依次为7.54、8.57、24.28、62.71和14.38 nmol·L-1.此外,RT酶抑制试验验证了氘代-联苯-DAPYs化合物可以有效抑制逆转录酶的DNA聚合酶活性.
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关键词
艾滋病HIV-1抗病毒非核苷类逆转录酶抑制剂氘代-联苯-DAPYsacquired immunodeficiency syndromehuman immunodeficiency virus-1antiviralnon-nucleoside reverse transcriptase inhibitordeuterated-biphenyl-DAPY
分类号
R914（药物基础科学）
栏目名称
DOI
10.16438/j.0513-4870.2025-0653
发布时间
2025-09-30（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
基金项目
上海市白玉兰人才计划浦江项目（2023PJD005）
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