摘要目的 探讨高脂饮食诱发的胰岛素抵抗对小鼠脑内Tau蛋白磷酸化的影响及其分子机制,并评估叶酸联合维生素B12 通过调节同型半胱氨酸(Hcy)代谢对阿尔茨海默病(AD)样病理的干预作用.方法 采用 8～10 周龄雄性C57BL/6 小鼠构建高脂饮食(HFD)诱导的胰岛素抵抗模型,分为对照组(Con组)、Con+VitB组、HFD组、HFD+VitB组.饲喂 2 月后予以叶酸联合维生素B12 干预,实验周期内每周监测体重变化,每月检测空腹血糖.实验周期 8 个月,监测代谢指标(体重、空腹血糖),通过行为学评估空间记忆及焦虑行为,Western blot分析额叶皮层Tau磷酸化(Ser214/Thr217/Ser396)及PP2A甲基化水平.结果 与Con组比较,HFD组的体重、血糖水平显著性增加(P<0.01),血清三酰甘油、总胆固醇、糖化血红蛋白(HbA1c)及胰岛素水平显著升高(P<0.01),小鼠的中央区穿梭次数及停留时间和运动距离百分比显著降低(P<0.01),认知指数显著降低(P<0.01),进入开放臂的次数占比、进入开放臂停留时间和进入开放臂探索距离显著降低(P<0.01),小鼠额叶皮层脑组织Tau蛋白Ser 214 位点、Thr 217 位点、Ser 396 位点的磷酸化水平及DM-PP2A表达水平呈上升趋势但差异无统计学意义(P>0.05),PME-1蛋白表达显著增加(P<0.05);与HFD组相比,HFD+VitB组的代谢指标显著降低(P<0.05),小鼠中央区穿梭次数及停留时间和运动距离百分比均显著增加(P<0.01),认知指数显著增加(P<0.01),进入开放臂的次数占比、进入开放臂停留时间和进入开放臂探索距离显著增加(P<0.05),小鼠额叶皮层脑组织Tau蛋白Thr 217 位点、Ser 396 位点的磷酸化水平及DM-PP2A、PME-1蛋白表达显著降低(P<0.05).结论 胰岛素抵抗小鼠脑内Tau蛋白出现AD样过度磷酸化;叶酸联合维生素B12 的神经保护作用主要通过两条分子机制实现:其一通过调节脑内甲硫氨酸循环维持PP2A甲基化稳态,其二可能通过抑制胰岛素抵抗诱导的PME-1激活,从而阻遏DM-PP2A诱导的AD样病理,为代谢相关性认知障碍的干预提供新靶点,为临床干预提供新的理论依据.