摘要目的 通过13周长期毒性实验,观察四臣颗粒对大鼠的毒性反应,为临床安全用药提供依据.方法 SD大鼠128只,随机分为阴性对照组和四臣颗粒小、中、大剂量组,每组32只,雌雄各半.分别连续灌胃纯化水和四臣颗粒8.83,20.98和33.12g·kg-113周.实验期间观察大鼠的一般状态,测定体质量和记录摄食量,分别于给药13周及停药4周后取部分大鼠进行眼科、血液学、凝血指标、血清生化学、电解质、尿液学、脏器系数及组织病理学检查.结果 给药期间四臣颗粒中、大剂量组体质量增长缓慢(P<0.05或P<0.01),雄性大剂量组摄食量增加(P<0.05或P<0.01),雌性中、大剂量组摄食量减少(P<0.05).给药结束血液学检查显示,中、大剂量组RBC、HGB和HCT、MCHC降低(P<0.05或P<0.01),MCV、MCH、RDW升高(P<0.05或P<0.01),但数值在正常值范围内.给药组RETIC出现剂量-效应相关性升高(P<0.01).雄性中、大剂量组尿胆红素显著升高(P<0.05).给药组肝脏系数出现剂量-效应相关性增大.组织病理检查发现给药结束各给药组存在剂量-效应相关性的骨髓红系造血功能明显活跃、脾脏髓外造血增多,大剂量致肾小管上皮细胞内出现棕黄色大小不等的色素颗粒.恢复4周大剂量组肝脏系数明显好转,其余指标均已恢复至正常.结论 藏药四臣颗粒的最高无毒剂量为相当于生药33.12 g·kg-1,相当于拟定临床人用剂量的55倍.长期给予四臣颗粒可影响大鼠营养物质摄入和吸收利用,从而引起红系中RBC、HGB、HCT等指标在正常值范围内有所降低,进而引发RETIC的升高和髓内外造血增多;大剂量致肾小管上皮细胞内出现色素沉积.建议严格控制四臣颗粒临床用药时间,同时监测血液学和肾功能相关指标.