摘要背景和目的:随着DESTINY-Breast04研究结果的公布,人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)低表达成为具有独立治疗价值的亚型.然而,HER2表达状态在原发灶与转移灶之间存在异质性,因此其变化可能影响治疗决策的准确性.多项研究表明,7%～30%的乳腺癌患者在疾病进展过程中出现HER2状态改变.本研究旨在探讨真实世界中,原发灶为HER2低表达的晚期乳腺癌,其原发灶与复发/转移灶间HER2状态的异质性,并进一步分析 HER2 1+与 HER2 2+/荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)阴性乳腺癌患者之间是否存在生存差异.方法:本研究为回顾性队列研究,收集2012年1月—2025年2月于南京医科大学附属肿瘤医院就诊的原发灶为HER2低表达且出现复发/转移灶的261例乳腺癌患者的临床资料,对比原发灶与复发/转移灶HER2表达水平的变化,了解真实世界中原发性HER2低表达晚期乳腺癌复发/转移灶的HER2异质性情况,进一步分析其临床病理学特征,同时通过单因素及多因素分析其预后及独立危险因素.本研究纳入标准为原发灶经病理学检查诊断为HER2低表达的晚期乳腺癌且经活检证实有明确的复发/转移灶;排除标准为病理学资料缺失.本研究经南京医科大学附属肿瘤医院医学伦理委员会批准(伦理编号:KY-2025-043).结果:261例患者中,151例(57.9%)患者原发灶的状态为HER2 1+,110例(42.1%)为HER2 2+/FISH阴性.无论HER2表达水平如何,超过70%的患者为激素受体阳性,Ki-67增殖指数≥20%的患者比例也超过一半.原发灶HER2 1+和HER2 2+/FISH阴性的两组基线水平一致.无论激素受体状态如何,虽然原发灶与复发/转移灶的HER2状态存在一致性,但一致性较差(κ=0.145,P＜0.001),尤其是激素受体阴性的患者.此外,无论原发灶为HER2 1+或HER2 2+,晚期一线中位无进展生存期(progression-free survival,PFS)差异均无统计学意义(P＞0.05).但对于原发灶为HER2 1+的乳腺癌患者,相较于复发/转移灶转变为HER2 0的患者,转变为HER2阳性的患者疾病进展风险显著增加[风险比(hazard ratio,HR)=2.44,P=0.032].而对于原发灶为HER2 2+/FISH阴性的乳腺癌患者,复发/转移灶的HER2水平差异对疾病进展无显著影响,但原发灶激素受体状态、手术分期、Ki-67增殖指数及晚期一线治疗方案对HER2 2+/FISH阴性患者的生存及疗效有显著影响.结论:原发灶为HER2低表达的乳腺癌患者,其复发/转移灶的HER2状态存在异质性.此外,对于原发灶为HER2 1+的乳腺癌患者,相较于复发/转移灶转变为HER2 0的患者,转变为HER2阳性的患者疾病进展风险显著增加.因此,复发/转移灶重新进行HER2状态的检测显得极有必要,从而可以为患者提供更精准的治疗方案.