组氨酸三联体核苷酸结合蛋白2通过调控巨噬细胞焦亡抑制动脉粥样硬化

Histidine triad nucleotide-binding protein 2 inhibits progression of athero-sclerosis by regulating macrophage pyroptosis

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摘要目的:探讨组氨酸三联体核苷酸结合蛋白2(HINT2)对动脉粥样硬化(AS)的影响及其可能机制.方法:分离胸痛患者的外周血单个核细胞(PBMCs)并诱导分化为巨噬细胞,检测细胞中HINT2的表达水平.体外培养RAW264.7小鼠巨噬细胞,检测细胞上清液炎症因子的水平及细胞死亡情况.建立载脂蛋白E基因敲除(apoE-/-)小鼠AS模型,检测小鼠主动脉根部斑块形成及巨噬细胞的脂质代谢和泡沫化程度.RT-qPCR和Western blot法检测RAW264.7细胞和apoE-/-小鼠主动脉内焦亡相关因子的表达水平.结果:急性冠脉综合征患者PBMCs源性巨噬细胞中HINT2的表达水平显著降低,且与血清中促炎因子水平呈负相关,与抗炎因子水平呈正相关,提示HINT2可能抑制AS的炎症反应.体外实验结果表明,过表达HINT2基因能够抑制氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)刺激下巨噬细胞的脂质积累和泡沫化,降低细胞上清中白细胞介素6(IL-6)、IL-1β、IL-18和肿瘤坏死因子α等炎症因子的分泌,减少细胞死亡和焦亡相关因子的mRNA及蛋白表达.动物实验结果表明,过表达HINT2基因能够减轻apoE-/-小鼠主动脉根部的斑块负荷,降低巨噬细胞的泡沫化程度,抑制焦亡相关因子核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)、caspase-1、消皮素D(GSDMD)、IL-1β和IL-18的mRNA及蛋白表达.结论:HINT2可以抑制ox-LDL诱导的巨噬细胞焦亡,减轻AS过程中的炎症反应,减缓AS的发生与发展.