摘要目的:观察下调蛋白磷酸酶1调节因子亚基17(Ppp1r17)对小鼠饮酒相关行为的作用,并分析其对蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/AKT)/糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)/cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element binding protein,CREB)通路磷酸化的影响.方法:取40只雄性C57BL/6J小鼠随机分为4组(n=10):control组;sh Ppp1r17①组;sh Ppp1r17②组和sh Ppp1r17③组.给予AAV-sh Ppp1r17 3周后检测其在海马组织中的mRNA和蛋白表达水平.取20只雄性C57BL/6J小鼠随机分为control组和sh Ppp1r17组(n=10).注射AAV-sh Ppp1r17 3周后进行旷场实验、条件性位置偏好实验和翻正反射实验,并检测AAV-sh Ppp1r17定位及蛋白表达情况.取20只雄性C57BL/6J小鼠分为4组(n=5):shNC+Water组、shNC+EtOH组、sh Ppp1r17+Water组和sh Ppp1r17+EtOH组,其中EtOH组小鼠稳定自主饮用9%酒精30 d.Western blot检测Ppp1r17、p-AKT、AKT、p-GSK-3β、GSK-3β、p-CREB和CREB蛋白表达情况.结果:(1)实时荧光定量PCR结果显示下调序列sh Ppp1r17①为最佳Ppp1r17下调序列.(2)行为学结果显示,sh Ppp1r17组小鼠以增强运动能力和减少焦虑样情绪为特征,Ppp1r17下调可以增加饮酒CPP分数,并降低小鼠对酒精的敏感性.(3)免疫荧光结果显示,sh Ppp1r17可以在海马脑区特异性表达.(4)Western blot结果显示,在慢性酒精暴露后,Ppp1r17蛋白表达、p-AKT/AKT、p-GSK-3β/GSK-3β和p-CREB/CREB的比值均显著增加.而在海马敲减Ppp1r17后,Ppp1r17蛋白表达显著降低,并且增强AKT/GSK-3β/CREB通路的活性.结论:Ppp1r17下调后可以增强酒精对小鼠的奖赏效应、增强小鼠的运动能力并降低小鼠对酒精的敏感性,其机制可能与激活AKT/GSK-3β/CREB信号通路有关.