摘要目的:探讨Men1基因在小鼠肾纤维化中的调控作用及分子机制.方法:使用C57BL/6小鼠建立单侧输尿管结扎(UUO)诱导的小鼠肾纤维化模型,随机分为sham组、UUO-3 d组、UUO-7 d组和UUO-14 d组,每组15只;构建条件性Men1敲除的小鼠模型,将Men1敲除的C57BL/6小鼠随机分为sham-Men1-WT、sham-Men1-CKO、UUO-Men1-WT和UUO-Men1-CKO组,每组8只.采用HE染色、Masson染色和天狼星红染色检测UUO诱导肾损伤及肾纤维化分析.构建MEN1敲除的人肾小管上皮HK-2细胞.通过RT-qPCR、Western blot、免疫组化染色和免疫荧光染色检测UUO小鼠肾组织和体外转化生长因子β(TGF-β;10 μg/L)处理的HK-2细胞中MEN1、纤维化标志物(α-平滑肌肌动蛋白、Ⅲ型胶原和纤连蛋白1)、m6A相关蛋白[甲基转移酶样蛋白3(METTL3)、METTL14、YTH结构域家族蛋白2(YTHDF2)、AlkB同源蛋白5(ALKBH5)和脂肪质量及肥胖相关蛋白(FTO)]的mRNA和蛋白表达;斑点印迹(dot blot)实验检测小鼠肾组织和HK-2细胞中m6A甲基化水平.结果:Men1的表达随着肾纤维化加剧逐渐降低(P＜0.01);Men1抑制肾组织中纤维化标志物的表达,Men1敲除增加UUO和TGF-β诱导的纤维化胶原的累积(P＜0.01);Men1敲除小鼠肾组织和HK-2细胞中FTO和ALKBH5的表达下调(P＜0.01),m6A甲基化修饰水平升高(P＜0.01);过表达FTO显著降低Men1缺失引起的m6A修饰累积和肾纤维化(P＜0.01).结论:Men1基因缺失促进小鼠肾纤维化;Men1通过调控FTO/ALKBH5的表达降低m6A修饰,从而抑制小鼠肾纤维化.