摘要目的:探讨沉默信息调节因子6(Sirt6)对核因子E2相关因子2(Nrf2)/血红素加氧酶1(HO-1)信号途径及D-半乳糖(D-Gal)诱导的衰老小鼠骨骼肌铁死亡的调控机制.方法:构建D-Gal处理的小鼠衰老模型,随机分为对照组和D-Gal组.在D-Gal处理的C2C12小鼠成肌细胞中,使用铁死亡激动剂erastin(Era)和抑制剂ferro-statin-1(Fer-1),Sirt6激动剂MDL-800和抑制剂OSS-128167及Nrf2 siRNA进行干预,设置相应分组.监测小鼠体重和前肢相对抓力;RT-qPCR和Western blot检测腓肠肌及成肌细胞中Sirt6、Nrf2、HO-1、P53、P21、P16、肌肉环指蛋白1、肌萎缩F-box蛋白、溶质载体家族7成员11和谷胱甘肽过氧化物酶4的表达;苏木精-伊红染色分析腓肠肌肌纤维直径;检测成肌细胞及肌管内活性氧(ROS)、线粒体活性氧(mtROS)、线粒体膜电位、衰老相关β-半乳糖苷酶阳性率、还原型谷胱甘肽、脂质过氧化物及Fe2?浓度;使用免疫荧光染色检测肌管肌球蛋白重链(MyHC)表达.结果:D-Gal组小鼠体重和前肢相对抓力显著下降(P<0.01),衰老及肌萎缩标志基因上调,铁死亡标志基因和Sirt6的mRNA及蛋白表达水平降低(P<0.01),同时腓肠肌纤维直径显著缩小(P<0.01).D-Gal处理的成肌细胞和肌管中,衰老及肌萎缩标志物升高(P<0.01),MyHC信号减弱,铁死亡相关蛋白及Sirt6、Nrf2和HO-1的蛋白水平下降(P<0.05或P<0.01);Fer-1预处理抑制了上述变化(P<0.05或P<0.01).MDL-800显著抑制D-Gal引起的成肌细胞及肌管衰老和肌萎缩改变,并增加铁死亡相关蛋白的表达(P<0.05或P<0.01),抑制了铁死亡;然而,Era的加入消除了MDL-800的上述作用(P<0.05或P<0.01).Nrf2 siRNA转染后,MDL-800抑制铁死亡和改善肌管生成质量的作用显著减弱(P<0.05或P<0.01).结论:Sirt6通过Nrf2/HO-1信号途径抑制成肌细胞铁死亡,从而减轻小鼠成肌细胞衰老改变及肌管生成质量的下降,有利于延缓骨骼肌衰老.