摘要目的:探讨树豆酮酸A衍生物XJ-60对小鼠糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)肾脏损伤的改善作用,并进一步从端粒保护蛋白1a(protection of telomeres 1a,POT1a)表达及端粒损伤相关通路变化的角度分析其可能机制.方法:将8周龄db/db小鼠随机分为DKD模型组(db/db组)和XJ-60干预组(db/db+XJ-60组),XJ-60按照50 mg·kg-1·d-1)剂量连续灌胃8周,并以同周期野生型小鼠作为正常对照(WT组),每组6只.测定肾功能生化指标:尿微量白蛋白(urinary microalbumin,MALB)、血清肌酐(serum creatinine,Scr)和血尿素氮(blood urea nitro-gen,BUN);HE及Masson染色评估肾脏病理改变.体外建立高糖刺激小鼠肾小管上皮细胞(mouse renal tubular epi-thelial cells,mRTECs)损伤模型,设正常糖组、高糖组和高糖+XJ-60干预组,高糖过表达POT1a组.采用RT-qPCR、Western blot和免疫荧光等方法检测端粒长度、POT1a、DNA损伤通路相关蛋白细胞周期检查点激酶1(checkpoint ki-nase 1,CHK1)、磷酸化CHK1、γ-磷酸化组蛋白H2AX(gamma-phosphorylated histone H2AX at serine 139,γH2AX);细胞衰老标志物细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1(cyclin-dependent kinase inhibitor 1,p21Cip1/Waf1)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A(cyclin-dependent kinase inhibitor 2A,p16INK4a);纤维化相关指标纤维连接蛋白抗体(fibronec-tin,FN)、Ⅳ型胶原蛋白抗体(collagen type Ⅳ,Col-Ⅳ)相关指标的表达;衰老相关β-半乳糖苷酶(senescence-associ-ated β-galactosidase,SA-β-Gal)染色计数衰老细胞.结果:与WT组相比,db/db组小鼠肾功能显著恶化,肾脏出现显著病理损伤(P<0.05)、细胞衰老(P<0.05)、肾小管-间质纤维化(P<0.05),同时伴有POT1a表达下调(P<0.05)、端粒缩短(P<0.05)、DNA损伤通路激活(P<0.05).XJ-60干预后可显著降低db/db小鼠MALB、Scr及BUN水平以及改善肾脏病理损伤(P<0.05),上调POT1a表达(P<0.05),恢复端粒长度(P<0.05),抑制CHK1的磷酸化及γH2AX表达(P<0.05),并减轻肾脏细胞衰老与纤维化水平(P<0.05).高糖诱导的mRTECs中过表达POT1a亦能有效延缓端粒缩短(P<0.05),抑制DNA损伤反应(P<0.05),减轻细胞衰老与纤维化(P<0.05).结论:XJ-60可上调POT1a表达,维持端粒稳定性,抑制DNA损伤-衰老-纤维化通路,改善小鼠DKD肾脏损伤.