换一批珠氯噻醇增效氯法齐明抗结核活性及其对MmpL5-MmpS5的作用机制研究
Synergistic effect of zuclopenthixol on the anti-tuberculosis activity of clofazimine and its mechanism of action on MmpL5-MmpS5
摘要目的:筛选治疗耐多药结核病核心药物——氯法齐明(clofazimine,CFZ)的增效剂,探究其联合增效CFZ抗结核活性的作用机制与抑制结核分枝杆菌MmpL5-MmpS5外排泵系统的关系.方法:选取Rv0678突变菌株Rv0678-M1(C305T)作为筛选菌株,通过微孔显色法进行CFZ增效剂的筛选;棋盘法测定珠氯噻醇与CFZ对不同浓度结核分枝杆菌的联合效果;分子对接预测珠氯噻醇和MmpL5及MmpL5-MmpS5之间的关系;表面等离子共振技术测定珠氯噻醇与MmpL5蛋白的相互作用;荧光法测定珠氯噻醇对Rv0678-M1菌体内溴化乙锭积累的影响.结果:1/8×MIC的珠氯噻醇能使Rv0678突变株对CFZ的最低抑菌浓度降至原来的1/16,逆转了 Rv0678突变对CFZ产生的耐药性.珠氯噻醇和CFZ在结核分枝杆菌不同菌株上均有协同效应(FICI=0.25～0.375),在Rv0678 突变株(FICI=0.25)、MmpL5-MmpS5 过表达株(FICI=0.25)的协同活性优于 H37Rv 株(FICI=0.3125)及mmpS5敲除株(FICI=0.375).珠氯噻醇与MmpL5有中等亲和力(Kd=3.075 × 10-4 mol),低于CFZ与MmpL5的亲和力(Kd=1.218×10-5mol).结论:珠氯噻醇显著增强CFZ的抗结核活性,可以通过抑制MmpL5-MmpS5的外排发挥联合增效作用.
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关键词
分枝杆菌,结核珠氯噻醇氯法齐明分子作用机制Mycobacterium tuberculosisZuclopenthixolClofazimineMolecular mechanisms of pharmacological action
分类号
R96
栏目名称
DOI
10.19982/j.issn.1000-6621.20250052
发布时间
2025-08-18（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
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