换一批β-内酰胺酶抑制剂复方制剂非临床研究技术指南
Technical guidelines for preclinical study of β-lactam/β-lactamase inhibitor combinations
摘要β-内酰胺酶抑制剂复方制剂在临床上被广泛应用于治疗耐药菌所致感染,由于早期β-内酰胺酶抑制剂的抑酶谱较窄,抑酶谱更广泛的酶抑制剂在不断研发之中.与一般抗菌药物临床前研究不同,β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的临床前研究需明确β-内酰胺类药物或酶抑制剂本身的抗菌谱与抗菌活性,尤其是明确酶抑制剂是否具有抗菌活性.需要确定合适的β-内酰胺类药物与酶抑制剂复方制剂,以及适用的不同酶型的目标病原菌.本文主要介绍新型β-内酰胺酶抑制剂复方制剂临床前研究方法.临床前研究阶段的β-内酰胺酶抑制剂复方制剂研究包括体外研究和体内研究两部分,前者主要为体外药效学研究和体外药动学/药效学(pharmacokinetic/pharmacodynamic,PK/PD)研究,常用研究方法包括β-内酰胺类药物和β-内酰胺酶抑制剂复方制剂最低抑菌浓度测定、最低杀菌浓度测定、抗生素后效应测定及时间杀菌曲线.后者主要为动物药动学研究、感染动物药效学研究和感染动物药动学/药效学研究.在动物药动学/药效学研究中,需考虑β-内酰胺类药物与酶抑制剂的相互影响.这些研究方法的应用旨在阐明β-内酰胺酶抑制剂复方制剂两组分药效学特点、药动学相似与否、PK/PD指数及其临床前PK/PD靶值,为进入临床试验阶段目标适应症及剂量选择提供依据.
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