换一批摘要拓扑异构酶Ⅰ(Topoisomerase Ⅰ, Topo Ⅰ) 抑制剂已成为新型抗肿瘤药物研究的热点. 识别靶酶上全新的药物结合位点对于设计、优化Topo Ⅰ抑制剂具有重要意义, 据此设计的化合物不仅可以创新结构类型, 克服现有的喜树碱类药物的毒性, 而且有望很好地解决与现有的喜树碱类药物的交叉耐药性问题. 通过对真核DNA拓扑异构酶Ⅰ蛋白超家族多元序列联配研究, 构建了蛋白质系统进化树, 并在此基础上采用进化踪迹分析识别得到了人拓扑异构酶Ⅰ上重要功能残基. 研究发现, 喜树碱分子7, 9位周围存在亚家族特异性的疏水性残基Ala351, Met428, Pro431, 表明在喜树碱分子对应区域引入疏水性基团取代, 会提高抗肿瘤活性. 尤其值得注意的是, 超家族保守的蛋白残基Lys436, 有望成为新型喜树碱类药物改造的重要靶点, 据此设计的新型化合物将有望解决喜树碱类药物水溶性差的问题. 此外, 突变将导致喜树碱耐药性的蛋白残基Asn352, Arg364为真核Topo Ⅰ蛋白超家族保守残基, 由于对接研究已表明它们均不与喜树碱直接相互作用, 因此它们将是发现新型非喜树碱类Topo Ⅰ抑制剂的重要药物结合位点.
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