摘要目的:研究西红花苷-Ⅰ发挥快速抗抑郁药效的体内物质基础,为阐释西红花苷-Ⅰ的PK-PD不相关机理、探索西红花苷-Ⅰ抗抑郁分子机理提供依据.方法:采用慢性不可预知应激模型(CUMS)、慢性社交挫败应激模型(CSDS)小鼠,通过考察糖水偏好、社交系数、悬尾不动时间、游泳不动时间等抑郁样行为评价西红花苷-Ⅰ和西红花苷元的抗抑郁药效;采用LPS诱导的炎症模型,考察西红花苷-Ⅰ对主要炎症因子的调节作用;采用基于HPLC-qTOF/MS、LC/MS-MS测定技术的非靶向代谢组学和靶向递质组测定方法,研究西红花苷-Ⅰ、西红花苷元对血液循环系统和肠内容物中小分子、神经递质的调节作用.结果:西红花苷-Ⅰ及其苷元具有快速、高效抗抑郁作用,显著改善了 CSDS小鼠社交系数、游泳不动时间和尾悬不动时间三项行为学指标.西红花苷-Ⅰ对LPS诱导的炎症无明显抑制作用;三种典型的抗炎药物成分芍药苷、水飞蓟宾、异甘草酸镁可显著抑制LPS诱导的炎症因子IL-6和TNF-α的增加,但不能改善CSDS模型小鼠社交回避及绝望样行为.CUMS、CSDS小鼠血浆与肠内容物中小分子代谢出现明显异常,西红花苷-Ⅰ、西红花苷元可在一定程度上调节血浆和肠内容物代谢表型趋向正常.其中血浆和肠内容物中多种内源性小分子、嘌呤代谢相关化合物、5-羟色胺(5-HT)、谷氨酸、去甲肾上腺素以及γ-氨基丁酸(γ-GABA)等神经递质出现异常变化,西红花苷元对上述内源性分子、嘌呤代谢相关化合物、神经递质等具有调节作用.结论:西红花苷元具有与西红花苷-Ⅰ相似的快速抗抑郁作用,西红花苷-Ⅰ抗抑郁作用与其体内主要代谢物西红花苷元有关,西红花苷元抗抑郁药效与其调节抑郁模型小鼠循环系统、肠道中内源性小分子、神经递质有关,与炎症因子无关.