摘要目的:探讨转录因子7类似物2(TCF7L2)基因多态性对艾塞那肽治疗2型糖尿病(T2DM)患者降糖疗效的影响.方法:选取徐州医科大学附属医院初诊为T2DM且未接受任何药物治疗的汉族患者100例,艾塞那肽单药治疗连续6个月,采用SnaPshot法进行TCF7L2基因rs290487位点分型,并测定其治疗前、治疗后3个月、6个月的血糖、血脂及胰岛功能评价指标.采用多重线性回归分析各指标与艾塞那肽治疗6个月后糖化血红蛋白(HbA1c)下降的相关性.通过酶联免疫吸附试验(ELISA)方法检测T2DM患者血浆TCF7L2的蛋白表达水平,Western blot方法检测小鼠胰腺组织、高糖环境中培养的大鼠胰岛细胞瘤(INS-1)细胞以及给药后TCF7L2表达水平.在INS-1细胞中通过慢病毒转染技术过表达和干扰TCF7L2,给予艾塞那肽24 h干预,测定钾离子刺激的胰岛素分泌(KSIS)及胰岛素含量.结果:TCF7L2 rs290487位点的分布符合Hardy-Weinberg 平衡(P＞0.05).艾塞那肽治疗6个月后,患者血糖、血脂等水平较治疗前下降,胰岛β细胞功能指数(HOMA-B)水平较治疗前升高.TT基因型T2DM患者餐后血糖(PPG)、HbA1c水平显著低于CC、CT基因型患者(P＜0.05).多重线性回归校正年龄、性别、体质量指数(BMI)和腰臀比(WHR)后,rs290487 TT基因型、基线HbA1c、糖尿病家族史与艾塞那肽治疗6个月后HbA1c 下降显著相关(P＜0.05).与 rs290487 CC基因型相比,TT基因型T2DM患者血浆TCF7L2蛋白表达显著升高(P＜0.05).与db/m小鼠相比,db/db小鼠胰腺组织中TCF7L2表达明显升高,艾塞那肽治疗后能够逆转高血糖导致的TCF7L2蛋白表达上调.高糖培养的INS-1细胞中TCF7L2蛋白表达显著增加,给予艾塞那肽后有效抑制了这一高表达状态.敲低TCF7L2可改善胰岛β细胞KSIS功能,并进一步增强艾塞那肽的促胰岛素分泌作用;过表达TCF7L2可致胰岛β细胞KSIS功能受损,并进一步减弱艾塞那肽的促胰岛素分泌作用.结论:TCF7L2 rs290487基因多态性与艾塞那肽降糖疗效密切相关,其风险基因C可能通过影响患者PPG和HbA1c水平来降低艾塞那肽降糖疗效;TCF7L2 rs290487位点突变(C→T)影响TCF7L2蛋白表达;艾塞那肽能够调控TCF7L2对胰岛β细胞功能的影响.