摘要目的:基于肝脏药物代谢酶CYP450表达探讨具有广谱抗癌效应的鸦胆子苦醇对裸鼠的肝毒性研究.方法:取56只裸鼠随机分为空白组、鸦胆子苦醇低剂量组(2 mg/kg)、鸦胆子苦醇高剂量组(4 mg/kg)、顺铂组(2 mg/kg),每组14只,各组使用相应药物进行腹腔注射,空白组使用等量生理盐水注射,每3d注射1次,持续6周.计算各组裸鼠死亡率情况,观察裸鼠常规生长状态,记录给药前后裸鼠体质量变化情况,取材后称量记录肝脏重量,并计算肝脏系数(肝脏重量/体质量×100％),观察记录肝脏颜色、形态;苏木素-伊红(HE)染色观察肝脏组织病理变化;ELISA检测裸鼠血清中的丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、碱性磷酸酶(AKP)和白蛋白(ALB)水平;实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)和Western blot分别检测裸鼠肝脏药物代谢关键酶CYP450中的多个亚型酶CYP2E1、CYP3A11、CYP2C19、CYP1A2、CYP2D6 和 CYP2C9 的 mRNA及蛋白表达水平.结果:与空白组比较,鸦胆子苦醇低剂量组裸鼠死亡率为0,生长状态良好,饮食、行动、精神状态正常,体质量变化情况、肝脏系数比一致,肝脏颜色红润,镜下可见肝小叶形态完整,结构清晰,肝细胞排列规则,无炎症细胞浸润,ALT、AST、LDH、AKP、ALB含量无统计学差异,CYP2E1、CYP3A11、CYP2C19、CYP1A2、CYP2D6 和 CYP2C9 的mRNA及蛋白表达无统计学差异(均为P＞0.05);鸦胆子苦醇高剂量组裸鼠死亡率为14.3％,生长状态略微欠佳,饮食、行动、精神状态减低,体质量增长缓慢,肝脏系数比增大,肝脏颜色为红褐色,部分肝小叶界限不清,少量肝细胞排列松散,ALT、AST、LDH、AKP、ALB 含量显著增高,CYP2E1、CYP3A11、CYP1A2、CYP2D6 和 CYP2C9 的 mRNA 水平显著降低,CYP2E1、CYP3A11、CYP1A2 和 CYP2D6 的蛋白表达显著降低(均为P＜0.05或P＜0.01),但CYP2C19的mRNA及蛋白表达、CYP2C9的蛋白表达无统计学差异(P＞0.05);顺铂组裸鼠死亡率为35.7％,生长状态较差,饮食、行动、精神状态低下,体质量增长较少,肝脏系数比显著增高,肝脏颜色为暗红色,肝窦和中央静脉充血,肝细胞排列紊乱、胞核固缩,排列松散,ALT、AST、LDH、AKP、ALB含量显著增高,CYP2E1、CYP3A11、CYP2C19、CYP1A2、CYP2D6 和 CYP2C9 的mRNA及蛋白表达显著降低(均为P＜0.05或P＜0.01).结论:鸦胆子苦醇的剂量与对裸鼠的肝毒性具有相关性,高剂量的鸦胆子苦醇对裸鼠具有肝毒性,可能与降低血清中ALT、AST、LDH、AKP、ALB水平,抑制肝脏药物代谢关键酶CYP450中的多个亚型酶的表达进而降低毒性物质的代谢有关.