摘要1987年Nauck等〔1，2〕人证实了肠促胰素效应的存在，且发现2型糖尿病（T2DM）患者餐后胰高血糖素样肽（GLP）－1水平较正常人明显降低，这提示肠促胰素异常可能是T2DM的发病机制之一。此后，两种重要的肠促胰素，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（ GIP）与GLP－1被相继发现。但由于GIP在T2DM患者中的分泌接近正常或仅轻微下降，促胰岛素分泌作用相对较弱，对α细胞也无作用，而GLP－1在这些方面有明显的优势，所以更适合作为治疗T2 DM的新靶点〔3〕。 GLP－1由回肠与结肠段黏膜层的L细胞分泌，主要通过与胰岛β细胞膜上的特异受体结合，呈葡萄糖依赖性地促进胰岛素分泌〔4〕。但天然GLP－1可被体内二肽基肽酶－4（ DPP－4）迅速降解，半衰期不足2 min，限制了其临床应用〔5〕。2005年4月，首个GLP－1 RA药物艾塞那肽在美国上市〔6〕。至今，已有多种GLP－1 RA进入3期临床或被批准上市。 GLP－1RA的降糖作用机制主要包括促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌、抑制餐后胰高血糖素的分泌以及减缓胃排空，其促进胰岛素分泌的作用呈葡萄糖依赖性。 GLP－1RA主要通过腺苷酸环化酶途径（ cAMP）途径来调节血糖水平〔7〕。体内的血糖浓度决定了β细胞内的三磷酸腺苷（ ATP）／二磷酸腺苷（ADP）比值，高血糖时该比值升高，ATP依赖的钾通道关闭，导致细胞膜去极化，胰岛素分泌。低血糖时该比值下降，则无法触发胰岛素分泌的启动机制。 GLP－1的作用机制类似于调制解调器，它能增强β细胞对血糖的反应性，从而放大这一反馈行为。此外， GLP－1在高血糖时可显著抑制胰高血糖素分泌，而在低血糖时则会轻度增加胰高血糖素分泌，以维持血糖稳态〔8〕。 GLP－1RA也可能通过与α细胞结合直接抑制胰高血糖素的释放〔9〕。也有研究表明，对健康受试者和T2DM患者外源性输注GLP－1后，胃排空时间延长，减慢缓营养物质的吸收，降低餐后血糖〔10，11〕。除了上述降糖作用之外，GLP－1RA的其他一些临床效用也越来越受到关注。