摘要目的 探究褪黑素(MLT)是否通过调节硬皮病体内病理性氧化应激(OS)失衡起到改善硬皮病皮肤纤维化的作用.方法 采用博来霉素(BLM)建立硬皮病小鼠模型,将BALB/C小鼠随机分为对照组、BLM组以及MLT 10 mg/kg治疗组(MLT-10)、20 mg/kg治疗组(MLT-20)和30 mg/kg治疗组(MLT-30).硫代巴比妥酸(TBA)法及水溶性四唑盐-1(WST-1)法检测造模过程中皮肤中丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)的动态变化;HE染色及Masson染色观察各组小鼠皮损的病理变化,碱水解法检测各组小鼠皮肤中的羟脯氨酸(HYP)含量;Western blot实验及qRT-PCR技术检测核因子E2相关因子2(Nrf2)、血红素加氧酶1(HO-1)、转化生长因子-β(TGF-β)、Collagen Ⅰ和Collagen Ⅲ的表达情况.体外培养人皮肤成纤维细胞(HSF),将HSF分为对照组、BLM 组、BLM+MLT组及 MLT组,Western blot 实验检测 Nrf2、HO-1、TGF-β、Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ 的表达情况,并检测各组细胞的活性氧(ROS)和MDA、SOD水平.结果 与对照组相比,造模14 d后BLM组小鼠皮肤的SOD水平及造模28 d后BLM组小鼠皮肤中MDA及SOD水平显著升高(P＜0.05).高剂量MLT(MLT-30)能明显降低硬皮病小鼠背部皮肤的真皮厚度、胶原密度及HYP含量(P＜0.01),抑制TGF-β、Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ的蛋白水平(P＜0.05),增加Nrf2和HO-1的蛋白水平(P＜0.05).在细胞实验中,MLT抑制BLM诱导的HSF胶原合成以及TGF-β表达,增加HSF中的Nrf2水平(P＜0.05);此外,BLM处理后,HSF中MDA水平显著升高,SOD则显著降低,而MLT可以降低MDA水平,上调SOD水平(P＜0.05).结论 硬皮病小鼠体内存在病理性OS失衡,MLT通过抑制TGF-β和ROS水平,提高Nrf2水平,显著减轻了 BLM诱导的硬皮病小鼠皮肤硬化,抑制了 HSF中胶原的过度产生,并纠正了病理性OS失衡.