摘要背景 乳腺癌是一种性激素受体依赖的恶性肿瘤,雌二醇(E2)的动态变化在乳腺癌发展过程中起着非常重要的作用;经典病例队列设计完全忽略未选入样本的信息,容易产生估计偏倚.目的 探究乳腺癌患者E2 水平动态变化对其生存预后的影响,评估改良病例队列设计的优良性.方法 对2015-2019年于新疆医科大学附属肿瘤医院经病理学检查确诊为乳腺癌的 8 226 例患者进行随访,以患者确诊时间作为随访时间起点、患者因乳腺癌死亡为结局事件,随访截止日期为 2021-12-31.收集患者的人口学特征、免疫组化指标、临床病理特征以及生存状态等,并对患者的血清E2 水平进行纵向测量.基于经典病例队列设计,通过纳入病例队列样本外患者的生存数据改良病例队列设计.在经典及改良病例队列设计下采用线性混合效应模型和Cox比例风险模型分别拟合乳腺癌患者的纵向数据(纵向子模型)和生存数据(生存子模型),并建立纵向与时间-事件数据的联合模型;进一步采用马尔可夫链蒙特卡罗算法对联合模型参数进行估计;此外,通过受试者工作特征曲线下面积(AUC)以及预测误差(PE)比较经典及改良病例队列设计下联合模型的区分度与校准度.结果 基于纳入与排除标准,本研究全队列中共纳入 895 例乳腺癌患者作为研究对象,其中 53 例患者因乳腺癌死亡.患者中位随访时间约为 28 个月.从全队列中抽取 1/4 的患者作为随机子队列,与随机子队列外在随访期间死亡的患者合并作为经典病例队列设计的样本,其中,包含 236 例患者的生存数据、1 062 人次E2 水平的测量值.此外,在经典病例队列设计的基础上,纳入经典病例队列样本之外在随访期间存活的乳腺癌患者(G4)的生存数据,作为改良病例队列设计的样本(共包含 895 例患者的生存数据、236 例患者 1 062人次的E2 水平测量值,其中认为存在 2 958 人次E2 水平测量的纵向缺失值).经典和改良病例队列设计下的联合模型结果均显示E2 水平动态变化是乳腺癌患者预后的影响因素,且lg(E2)纵向每增加 1 个单位,患者的死亡风险将分别增加 23%(HR=1.23,R^=1.015)和 8%(HR=1.08,R^=1.020).此外,改良病例队列设计下的联合模型展现出更好的区分度与校准度(AUC=0.706～0.962,PE=0.001 2～0.010 8).结论 乳腺癌患者E2 水平纵向升高可能会导致患者生存概率降低.病例队列设计下联合模型能够对纵向与生存数据同时进行分析,且改良病例队列设计优于经典病例队列设计.