换一批尿苷通过上调COX5B促进多发性骨髓瘤对硼替佐米耐药
Uridine Promotes Bortezomib Resistance in Multiple Myeloma by Upregulating COX5B
摘要对蛋白酶体抑制剂硼替佐米(bortezomib,BTZ)的获得性耐药是多发性骨髓瘤(multiple mye-loma,MM)治疗的主要障碍.在获得性耐药的发展过程中,MM细胞的代谢发生变化.然而,细胞代谢重编程驱动BTZ耐药性发展的关键基因和潜在机制尚未完全明确.本研究旨在探讨嘧啶代谢产物在MM耐药性中的调控作用及其潜在分子机制.CCK-8实验筛选结果显示,嘧啶代谢产物尿苷与MM对BTZ的耐药性显著相关(P＜0.05).通过CCK-8、Western印迹、流式细胞术在体外证实尿苷能够在一定程度上抑制BTZ诱导的MM细胞凋亡(P＜0.05);构建Vk*MYC小鼠模型、皮下移植瘤模型和骨髓腔内移植模型,发现BTZ与尿苷联合给药显著加速了荷瘤小鼠的肿瘤生长,并加剧骨组织破坏以及肿瘤细胞浸润(P＜0.05);RNA测序分析显示尿苷在转录水平上主要调控MM细胞的线粒体翻译功能.Seahorse能量代谢分析证明尿苷增强了线粒体的氧化磷酸化速率,但对糖酵解速率无显著影响.同时,转录物组学差异基因分析显示,尿苷处理组中细胞色素C氧化酶亚基COX5B的转录水平显著上调(P＜0.05),并通过实验证明COX5B是尿苷影响MM细胞线粒体功能的关键分子.综上所述,尿苷通过上调COX5B的转录水平及蛋白质表达水平,增强细胞色素C氧化酶的活性,进而促进线粒体氧化磷酸化,最终驱动MM细胞对BTZ耐药性的发生与发展.本研究揭示了尿苷在MM耐药发生发展中的生物学功能,阐明了尿苷通过COX5B介导的细胞代谢重编程的分子机制,为复发/难治性MM的靶向治疗策略提供了理论依据.
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关键词
多发性骨髓瘤硼替佐米耐药尿苷线粒体氧化磷酸化细胞色素C氧化酶multiple myeloma(MM)bortezomib resistanceuridinemitochondrial oxidative phospho-rylationcytochrome C oxidase(COX)
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DOI
10.13865/j.cnki.cjbmb.2025.04.1530
发布时间
2025-08-13（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
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