摘要间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)通过分泌核因子受体激活因子-κB配体(re-ceptor activator for nuclear factor-κB ligand,RANKL)和巨噬细胞集落刺激因子(marcrophage CSF,M-CSF)等关键细胞因子来诱导多个单核巨噬细胞融合,形成多核巨噬细胞,从而支持破骨细胞生成.SUMO特异性蛋白酶3(SUMO-specific protease 3,SENP3)通过去SUMO化修饰蛋白质,进而影响底物蛋白质的稳定性、定位和活性.在本实验室前期工作基础上,我们发现在MSC中敲除SENP3的小鼠破骨细胞数量增加(P＜0.001),进一步探究其机制,利用免疫荧光以及Western印迹检测发现,SENP3敲除激活刺猬因子(Hedgehog,Hh)信号通路提高了转录因子Gli家族锌指2(glioma-as-sociated oncogene homolog 2,Gli2)的表达.CHIP-qPCR结果显示,Gli2通过结合环氧化酶2(cy-clooxygenase-2,COX-2)启动子区域-1 235～-1 249和-1 158～-1 172促进COX2转录(P＜0.05);同时通过ELISA法检测COX2主要分泌产物前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)的水平,发现敲除SENP3的MSC的培养基上清中PGE2的含量增加(P＜0.001).已知PGE2通过前列腺素E受体2(E-type prostanoid receptor 2,EP2)和前列腺素 E 受体 4(E-type prostanoid receptor 4,EP4)介导细胞迁移和破骨细胞生成,在研究中发现,EP4受体在分化的破骨细胞中表达升高(P＜0.01).使用EP4受体的抑制剂能够显著降低活化工细胞核因子(nuclear factor-activated T cell 1,NFATc1)、组织蛋白酶 K(cathepsin K,CTSK)和抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase,TRAP)基因的表达,减少破骨细胞生成(P＜0.001),结果表明,EP4受体在PGE2介导的破骨细胞分化中发挥关键作用.总之,小鼠间充质干细胞SENP3缺失通过激活Hh信号通路促进COX2转录和PGE2分泌,从而促进破骨细胞形成.