换一批进行性对称性红斑角化症致病因子—KDSR若干病理突变的聚合状态及热稳定性质探究
Investigation on the Oligomeric Status and Thermal Stability Properties of Pathological Mutations of KDSR in Progressive Symmetrical Erythematokeratosis
摘要进行性对称性红斑角化症(progressive symmetric erythrokeratodermia,PSEK)是一种以对称性红斑、角化过度及器官病变为主要特征的罕见遗传性皮肤病,其临床表型异质性显著,并可伴发血小板减少等症状,严重时可致死.PSEK的基因型-表型关联机制极为复杂,目前已知GJB3、KDSR、KRT83等多个基因突变均可致病.其中,3-酮二氢鞘氨醇还原酶(3-ketodihydrosphingosine reduc-tase,KDSR)已被发现近20个临床突变,它们通过干扰神经酰胺从头合成途径,破坏皮肤屏障稳态,导致血小板生成障碍及器官病变,是当前PSEK分子机制研究的热点.KDSR致病突变广泛并均匀地分布于整个蛋白质,而非局限于传统认知的活性中心区域,提示KDSR蛋白活性受损并非导致PSEK的唯一原因.鉴于此,本研究挑选KDSR的4个典型突变体(KDSRQG55-56R、KDSRF138C、KD-SRy186F、KDSRG182S),首先使用融合表达技术制备获得高纯度、高均一性的野生型和突变体蛋白质,随后针对这4个突变体蛋白质开展聚集状态及热稳定性分析.研究发现,4个突变体的Tm值较野生型均显著降低,其中KDSRF138C和KDSRQG55-56R在生理温度下接近完全变性.这一结果与进一步的Rosetta能量分析结果相吻合.综上,本研究以PSEK致病因子KDSR的若干病理突变为研究对象,首次发现KDSR的构象稳定性与PSEK的发生密切相关,表明构象稳态失衡极有可能是包括PSEK在内众多遗传性疾病所共有的潜在致病因素之一,这为解释研究众多遗传性疾病的基因型-表型异质性分子机制提供了新的理论依据和参考.
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关键词
进行性对称性红斑角化症3-酮二氢鞘氨醇还原酶构象稳定性病理突变progressive symmetric erythrokeratodermia(PSEK)3-ketodihydrosphingosine reductase(KDSR)conformational stabilitypathogenic mutation
分类号
Q51（蛋白质）
栏目名称
DOI
10.13865/j.cnki.cjbmb.2025.06.1217
发布时间
2025-09-09（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
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