摘要胃癌是全球发病率和死亡率均居前列的消化道恶性肿瘤,亟需开发更有效的靶向治疗策摘要略.多聚(ADP-核糖)腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase,PARP)抑制剂已在同源重组修复(HR)缺陷型肿瘤中取得显著疗效,但在胃癌中的应用受限.临床研究发现,幽门螺杆菌感染合并同源重组修复(HR)基因缺陷罹患胃癌的风险将大幅提高,因此,PARP 抑制剂极大可能会使胃癌患者获益.基于此本研究通过利用激酶抑制剂库与PARP 抑制剂进行联合用药筛选,发现细胞周期依赖性激酶8/19(cyclin dependent kinase 8/19,CDK8/19)抑制剂Senexin A与PARP抑制剂合成致死效果显著(P<0.05).通过CCK8 和克隆形成实验证实,联合用药较单药处理具有更强的抗增殖和克隆抑制能力(P<0.0001).机制上,通过彗星电泳实验发现,联合用药组出现了比单药组更显著彗星拖尾(P<0.0001),说明该过程是通过抑制DNA修复相关通路促进DNA损伤从而实现对肿瘤更好的杀伤效果.另外,我们还发现单独使用CDK8/19 抑制剂细胞内γH2AX及53BP1 foci的数目显著增加(P<0.0001),这说明CDK8/19 影响了辐射后的胃癌细胞DNA损伤修复过程.通过转录物组测序分析发现,CDK8/19 抑制剂靶向胃癌细胞中的DNA损伤修复、细胞周期调控以及RNA剪接等相关信号通路.免疫共沉淀实验证实,抑制CDK8/19 激酶活性可以显著抑制PARP1 的磷酸化水平.免疫组化结果发现,CDK8 在胃癌组织中高表达,具有潜在的预后与治疗靶点价值.综上所述,本研究从机制上揭示了CDK8/19 增强PARP 抑制剂敏感性的作用路径,为胃癌的精准治疗和PARP抑制剂适应症扩展提供了理论依据和转化潜力.