摘要胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)是 2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)、代谢综合征(metabolic syndrome)及代谢相关的脂肪肝疾病(metabolic-associated fatty liver disease,MAFLD;non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)等多种代谢疾病的共同病理改变.肝胰岛素信号通路失调是胰岛素抵抗的重要原因,但其调控机制尚待进一步解析.人抗原R蛋白(human antigen R,HuR)是一种重要的RNA结合蛋白质,其通过对相关基因的转录后调控维持细胞代谢稳态.本研究利用肝细胞HuR特异性敲除小鼠(HuR cKO)模型,探讨了肝细胞HuR缺失对胰岛素敏感性以及相关信号通路的影响.研究发现,HuR cKO小鼠在8周高脂喂养后表现出明显的胰岛素抵抗,表现为空腹血糖升高(P＜0.05)和胰岛素敏感性下降(P＜0.01).进一步研究显示,HuR缺失显著下调胰岛素受体底物2(insulin receptor substrate protein-2,IRS2)的蛋白质水平(P＜0.01),伴随下游苏氨酸激酶 2(threonine kinase 2,AKT2)(P＜0.05)及糖原合酶激酶 3β(glycogen synthase kinase-3 β,GSK3β)信号通路活性减弱(P＜0.01).就机制而言,HuR结合IRS2 mRNA的3′非翻译区(3′untranslated regions,3′ UTR),促进其mRNA稳定性,进而促进了 IRS2的蛋白质表达水平(P＜0.01).上述研究从HuR对IRS2的转录后调控角度解析了胰岛素抵抗的机制,为相关干预提供了实验依据.