摘要目的 探讨人脐带间充质干细胞外泌体(human umbilical cord mesenchymal stem cells-derived exosome,hucMSCs-exo)改善2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)大鼠肝脏胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)的机制.方法 将雄性Wistar大鼠分为对照、T2DM和hucMSCs-exo组,每组8只.T2DM组大鼠经高脂饲料喂养40 d后,腹腔注射链脲佐菌素(30 mg/kg)进行造模,造模7 d后进行口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT),验证模型是否成功.治疗方案:对照和T2DM组大鼠均经尾静脉注0.4 mL PBS缓冲液,hucMSCs-exo组大鼠经尾静脉注射hucMSCs-exo(3 mg/kg,溶解于0.4 mL PBS缓冲液),共注射4次,每次间隔1周.全自动生化仪检测甘油三脂(triglyceride,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low density lipo-protein,LDL)和游离脂肪酸(free fatty acids,FFAs)水平;HE染色法评估大鼠肝脏病理变化;qPCR和Western blot法检测脂质代谢和胰岛素信号基因酪氨酸激酶下游蛋白1(downstream of tyrosine kinase 1,Dok 1)、胰岛素受体底物1/2(insulin receptor substrate 1/2,Irs1/2)、磷脂酰肌醇 3 激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,Pi3k)、蛋白激酶 B(protein kinase B,Akt)和胆固醇调节元件结合蛋白 1c(sterol regulatory element binding protein 1c,Srebp1c)表达水平.结果 与T2DM组相比,hucMSCs-exo治疗第24天开始,空腹血糖显著降低(第24天:P=0.0109;第28天:P=0.005 4);治疗后空腹血糖以及90和120 min餐后血糖显著降低(P分别为0.002 1、0.0029和＜0.000 1).hucMSCs-exo治疗可降低T2DM大鼠LDL和FFAs水平(P分别为0.011 3和0.002 5);减少T2DM大鼠肝脏脂肪病变的发生;显著提高Dok1和Akt 表达(P均＜0.000 1),降低Srebp1c表达(P=0.031 5);上调 DOK1 和 p-AKT/AKT表达(P分别为 0.024 1和＜0.000 1),显著下调SREBPLC表达(P＜0.000 1).结论 hucMSCs-exo通过上调DOK1减少肝脏脂质异位积累,从而恢复肝脏胰岛素敏感性,使肝脏脂质代谢恢复正常,延缓T2DM病程进展.