摘要目的 探讨有氧运动和恩格列净(empagliflozin,EMPA)对异丙肾上腺素(isoproterenol,ISO)诱导病理性心脏重构的影响及可能机制.方法 将小鼠按照体重随机分为对照组(Con组)、模型组(ISO组)、运动组(EX+ISO组)、药物组(EMPA+ISO组)和联合组(EX+EMPA+ISO组).EX+ISO组和EX+EMPA+ISO组小鼠持续训练6周,EMPA+ISO组和EX+EMPA+ISO组持续灌胃4周,ISO组、EX+ISO组、EMPA+ISO组和EX+EMPA+ISO组小鼠皮下注射ISO 7 d后进行解剖.通过称重和测量计算小鼠全心质量指数、左心质量指数、心胫比和左心胫比;苏木素-伊红(HE)染色、天狼星红染色和麦胚芽凝集素(wheat germ agglutinin,WGA)染色分别观察小鼠心脏病理改变、胶原纤维沉积以及心肌细胞横截面积;实时荧光定量逆转录PCR(quantitative reverse transcription PCR,RT-qPCR)、蛋白免疫印迹(Western Blot)和免疫荧光染色检测小鼠心脏纤维化及肥大相关基因和蛋白的表达、巨噬细胞浸润情况、铁死亡和PI3K/AKT通路相关基因和蛋白的表达.结果 (1)与ISO组相比,EX+ISO组全心质量指数、左心质量指数、心胫比和左心胫比均有下降趋势,EMPA+ISO组全心质量指数和左心质量指数均显著降低(P＜0.01,P＜0.05),心胫比和左心胫比均下调,EX+EMPA+ISO组全心质量指数显著降低(P＜0.05),另外3个指标均下调.(2)与ISO组相比,3种干预方式组的心肌细胞排列较为整齐,炎性细胞浸润显著减少(P＜0.01),心脏纤维化面积和心肌细胞横截面积均显著减少(P＜0.001).(3)与ISO组相比,3种干预方式组Ⅰ型胶原(collagen Ⅰ,Col 1)和心房利钠肽(atrial natriuretic peptide,Anp)的mRNA和蛋白表达均显著降低(P＜0.05,P＜0.01,P＜0.001),EMPA+ISO 组和 EX+EMPA+ISO 组 Col 3 的 mRNA 表达显著降低(P＜0.05),EX+ISO组Col 3的mRNA表达呈现下降趋势.(4)与ISO组相比,3种干预方式组巨噬细胞浸润数量和白介素6(interleukin-6,IL-6)的 mRNA 水平均显著下降(P＜0.05,P＜0.01,P＜0.001).(5)与 ISO 组相比,3 种干预方式组核因子 E2 相关因子 2(nuclear factor erythroid-2 related factor 2,Nrf2)和谷胱甘肽过氧化物酶 4(glutathione peroxidase 4,Gpx4)的mRNA水平均上调,GPX4蛋白表达显著升高(P＜0.01,P＜0.001),血红素氧合酶1(heme oxygenase-1,HO-1)蛋白表达显著降低(P＜0.01,P＜0.001).(6)与 ISO 组相比,EX+ISO 组 Pi3k 的 mRNA 水平显著升高(P＜0.05),EMPA+ISO组和EX+EMPA+ISO组Pi3k的mRNA水平上调,3种干预方式组Akt的mRNA水平有升高趋势,EX+ISO组PI3K和p-AKT蛋白表达均显著升高(P＜0.01,P＜0.05),EMPA+ISO组、EX+EMPA+ISO组PI3K和p-AKT蛋白表达均有升高趋势.结论 中等强度有氧运动、新型降糖药物EMPA以及两者联合能够减轻ISO诱导的病理性心脏重构,其机制可能与激活PI3K/AKT信号通路和抑制心脏铁死亡有关.