摘要目的 探讨黑皮质素受体激动剂(MT-II)改善SH3 和多个锚蛋白重复结构域 3(Shank3)基因缺陷孤独症模型鼠社交缺陷的作用机制.方法 利用Shank3 干扰慢病毒和空载慢病毒注射至仔鼠右侧脑室构建Shank3 模型鼠和空载鼠各 18 只,Shank3 组随机分为Shank3+Sal(Sh3-Sal)组 9 只和Shank3+MT-II(Sh3-MT-II)组 9 只,空载组随机分为空载+Sal(V-Sal)组 9 只和空载+MT-II(V-MT-II)组 9 只.V-MT-II组和Sh3-MT-II组于第 28 天腹腔注射 3.3 mL/kg MT-II,V-Sal组和Sh3-Sal组腹腔注射3.3 mL/kg 0.9%氯化钠溶液,通过旷场实验、理毛实验、三箱社交实验及Morris水迷宫实验评估其行为学改变;采用逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)和蛋白免疫印迹(Western blot)检测下丘脑催产素(OXT)、催产素受体(OXTR)及黑皮质素受体 4(MC4R)的mRNA与蛋白表达水平.结果 行为学结果显示,三箱社交实验中与陌生鼠 1 相比,Sh3-Sal组未表现出社交差异(P＞0.05),而MT-II干预后,Sh3-MT-II组与陌生鼠 2 的社交时间显著增加,差异有统计学意义(P＜0.01).Morris水迷宫实验中与V-Sal组相比,Sh3-Sal组表现出显著的学习记忆障碍(P＜0.05),而MT-II干预后,Sh3-MT-II组学习记忆能力明显提高,差异有统计学意义(P＜0.01).旷场实验和理毛实验结果显示,与V-Sal组相比,Sh3-Sal组周边停留时间及理毛时间均显著增加,差异有统计学意义(P＜0.01);MT-II干预后,旷场中心停留时间及理毛行为与Sh3-Sal组无显著差异(P＞0.05).RT-PCR检测显示,与Sh3-Sal组相比,Sh3-MT-II组OXT、OXTR和MC4R mRNA表达水平明显升高,差异有统计学意义(P＜0.05);Western blot法检测显示,与Sh3-Sal组相比,Sh3-MT-II组大鼠下丘脑OXT蛋白表达水平明显升高(P＜0.05),与V-Sal组相比,Sh3-Sal组和Sh3-MT-II组大鼠下丘脑SHANK3 蛋白表达水平明显降低(P＜0.05,P＜0.01),而OXTR及MC4R蛋白表达水平无显著差异(P＞0.05).结论 黑皮质素受体激动剂MT-II可能通过激活下丘脑OXT系统改善Shank3 缺陷孤独症模型鼠的社交障碍,提示靶向OXT/MC4R通路或为孤独症社交缺陷的潜在干预策略.