摘要目的:评价健康受试者对附杞固本膏的耐受程度,探索附杞固本膏主要活性成分的人体药代动力学特征及治疗肾阳虚证的作用机制.方法:采用单中心、随机、双盲、连续给药、安慰剂对照设计.共纳入健康受试者24例,设置75 g和100 g 2个剂量组,每剂量组12例受试者按2∶1随机分为试验组和安慰剂组,各组按剂量给予药物或安慰剂,连续给药14 d,期间记录受试者体征以进行安全性评估.按方案规定的时间点采集生物样本,通过超高效液相色谱-三重四级杆串联质谱法(UPLC-QqQ-MS/MS)检测生物样本中乌头碱、新乌头碱、次乌头碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱的血药浓度,通过非房室模型计算药代动力学参数.以超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱法(UPLC-Q-TOF-MS)检测血浆和尿液样本中内源代谢物的相对含量,使用EZinfo 3.0软件进行主成分分析(PCA)、偏最小二乘法-判别分析(PLS-DA)和正交偏最小二乘法-判别分析(OPLS-DA),利用变量重要性投影(VIP)值＞1和t检验P＜0.05筛选差异代谢物,并利用代谢物分析平台MetaboAnalyst 6.0进行通路富集分析.结果:在安全性评价中,未观察到不良事件随着剂量的增加而明显增加的趋势.药代动力学结果显示,乌头碱、新乌头碱、次乌头碱的血浆浓度多数低于定量下限,苯甲酰乌头原碱首次给药后71％的血药浓度低于定量下限.75g组和100 g组苯甲酰新乌头原碱在连续给药12d后血药浓度达到稳态,末次给药后体内药物浓度及整体暴露较首次给药有所增加,但未出现安全性相关的药物蓄积.血中鉴定出附杞固本膏诱导的差异代谢物45个,包括酰基肉碱11种、脂肪酸10种、氨基酸4种、脂质20种,富集到α-亚麻酸与亚油酸代谢、支链脂肪酸氧化、苯丙氨酸和酪氨酸代谢、脂肪酸生物合成等通路.尿中鉴定出差异代谢物22种,主要包括氨基酸及其代谢物7种、核酸及其代谢物7种、肉碱2种,其他6种,富集到色氨酸代谢、泛酸和辅酶A(CoA)生物合成、β-丙氨酸代谢、鞘磷脂代谢通路.结论:附杞固本膏在试验剂量下具有良好的安全性及耐受性,其治疗肾阳虚证的作用机制可能与增强肾上腺功能、促进脂肪分解氧化及提升机体能量代谢相关.