摘要目的:探讨开玄解毒核心方对于咪喹莫特诱导的银屑病样小鼠皮损中鞘脂代谢产物的影响.方法:37只雄性C57BL/6J小鼠随机分为正常组(n=11)、模型组(n=11)、甲氨蝶呤组(n=5)、开玄解毒核心方低剂量组(n=5)及开玄解毒核心方高剂量组(n=5).除正常组外,其余组均采用背部外涂5％咪喹莫特乳膏62.5 mg的方式进行银屑病样皮炎的造模,开玄解毒核心方组及甲氨蝶呤组每日分别予0.2 mL中药复方水煎液(高剂量组:30.42 g·kg-1;低剂量组:15.21 g·kg-1)、0.2 mL甲氨蝶呤混悬液(1mg·kg-1)灌胃,其余组均以等体积生理盐水灌胃.连续干预5d后,进行背部皮损取材.首先,选取正常组与模型组小鼠,利用串联质谱标签(TMT)定量蛋白质组学(正常组-模型组3∶3)、靶向脂质代谢组学(正常组-模型组11∶11)的方法检测鞘脂代谢通路相关差异表达蛋白及差异鞘脂代谢产物.然后利用网络药理学与分子对接技术预测开玄解毒核心方的重要活性成分与靶标蛋白的结合程度.最后,实验验证开玄解毒核心方对于鞘脂代谢的具体调节机制,使用免疫组化法检测小鼠皮损中1-磷酸鞘氨醇(S1P)水平,蛋白免疫印迹法(Western blot)检测皮损组织中鞘氨醇激酶2(SPHK2)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)表达.结果:TMT蛋白组学及脂质代谢组学提示,与正常组比较,银屑病模型小鼠皮损中鞘脂代谢通路表达活跃,通路关键蛋白酶[丝氨酸棕榈酰转移酶(SPTLC2)、SPHK2、二氢神经酰胺去饱和酶(Degs1)、神经酰胺合成酶4(CerS4)]及8种鞘脂代谢产物(含神经酰胺、鞘氨醇、鞘磷脂、糖鞘脂等)均有明显变化(P＜0.05).分子对接结果提示,开玄解毒核心方中的活性成分(槲皮素、山柰酚、木犀草素)与鞘脂代谢的关键蛋白的分子结合力均＜-8ka1·mo1-1.进一步实验验证,与正常组比较,模型组小鼠皮损中SPHK2、S1P及MCP-1表达升高(P＜0.05);与模型组比较,开玄解毒核心方能有效降低SPHK2、S1P及MCP-1表达水平(P＜0.05).结论:咪喹莫特诱导的银屑病样小鼠皮损中存在鞘脂代谢失衡,开玄解毒核心方可能通过调节皮损中的鞘脂代谢从而起到改善银屑病样小鼠皮损的作用,其潜在的作用机制可能与SPHK2/S1P/MCP-1通路相关.