摘要目的:基于多巴胺受体D4(DRD4)/还原型辅酶Ⅱ氧化酶4(NOX4)信号通路,探讨左归丸治疗甲亢肾阴虚型大鼠的作用机制.方法:采用单侧肌肉注射地塞米松(0.35 mg·kg-1)诱导肾阴虚模型,造模成功后随机分为模型组,甲巯咪唑组(5 mg·kg-1)及左归丸低、中、高剂量组(1.85、3.70、7.40 g·kg-1),另设正常组.连续灌胃给药21 d后,评估大鼠行为学指标及体质量变化;通过苏木素-伊红(HE)染色观察肾组织病理形态;酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测血清甲状腺激素三碘甲状腺原氨酸(T3)、四碘甲状腺素(T4)、促甲状腺激素(TSH)、肾功能指标血清肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、能量代谢标志物环磷酸腺苷(cAMP)、环磷酸鸟苷(cGMP)及氧化应激相关因子超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、还原型辅酶Ⅱ(NADPH)水平;蛋白免疫印迹法(Western blot)检测肾组织中DRD4、NOX4、线粒体呼吸链复合体蛋白泛醌氧化还原酶亚基S4(NDUFS4)、细胞色素C氧化酶 4(COX4)及炎症相关蛋白肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、p38 丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)信号通路相关蛋白的表达.结果:与正常组比较,模型组大鼠表现为精神萎靡、体质量显著降低(P<0.01),肾组织出现炎细胞浸润,甲状腺出现少数腮后腺体残留,血清T3、T4、Scr、BUN、cAMP、cAMP/cGMP、MDA及NADPH水平显著升高(P<0.01),TSH、SOD及DRD4蛋白表达明显降低(P<0.05,P<0.01),NOX4、磷酸化(p)-p38 MAPK/p38 MAPK及炎症因子表达上调(P<0.01).与模型组比较,左归丸干预后大鼠体质量明显增加(P<0.05,P<0.01),肾间质炎细胞浸润减少,甲状腺结构完整,滤泡大小均匀,血清T3、T4、Scr、BUN、cAMP、cAMP/cGMP、MDA及NADPH水平明显降低(P<0.05,P<0.01),TSH、SOD及DRD4蛋白表达明显升高(P<0.05,P<0.01),NOX4、p-p38 MAPK/p38 MAPK及炎症因子表达明显降低(P<0.05,P<0.01),且高剂量组疗效优于甲巯咪唑组(P<0.05).结论:左归丸通过激活DRD4受体,抑制p38 MAPK通路介导的NOX4表达,减轻氧化应激及炎症反应,从而改善甲亢肾阴虚型的病理状态.该研究为左归丸的临床应用提供了新的分子机制支持.