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基于TLR4/NF-κB/NLRP3信号通路介导的炎症探究降糖3号方改善糖尿病大鼠脂肪组织胰岛素抵抗的机制

Mechanisms of Jiangtang No.3 Prescription in Alleviating Adipose Tissue Insulin Resistance in Diabetic Rats via TLR4/NF-κB/NLRP3 Signaling Pathway-mediated Inflammation

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摘要目的:观察降糖3号方对2型糖尿病(T2DM)大鼠炎症通路及胰岛素抵抗相关指标的影响,揭示其抗糖尿病的分子机制.方法:高脂饲料联合链脲佐菌素(STZ)腹腔注射构建T2DM大鼠模型,将成模大鼠按随机数表法分为模型组,二甲双胍组,降糖3号方低、中、高剂量组,同时设置正常组.每日灌胃给药8周,二甲双胍0.1 g·kg-1·d-1,降糖3号方颗粒低、中、高剂量组1.62、3.24、6.48 g·kg-1·d-1,正常组和模型组灌胃等量灭菌水.检测大鼠体质量及空腹血糖(FBG)、口服葡萄糖耐量实验(OGTT)、胰岛素耐量实验(ITT).药物干预后,酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)、高密度脂蛋白胆固醇(HLD)、游离脂肪酸(NEFA)、白细胞介素(IL)-1β、IL-18、胰岛素(INS),苏木素-伊红(HE)染色观察脂肪组织形态变化,实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)检测脂肪组织Toll样受体4(TLR4)、核转录因子-κB(NF-κB)、NOD 样受体蛋白 3(NLRP3)、胱天蛋白酶-1(Caspase-1)、IL-1β、IL-18、gasdermin D(GSDMD)mRNA表达,蛋白免疫印迹法(Western blot)检测脂肪组织TLR4、NF-κB、NLRP3、Caspase-1、IL-1β、IL-18、GSDMD蛋白表达.结果:与模型组比较,降糖3号方各剂量组大鼠体质量明显增长(P＜0.05,P＜0.01)、FBG明显降低(P＜0.05,P＜0.01),TC、TG、NEFA、LDL明显降低(P＜0.05,P＜0.01),HDL显著升高(P＜0.01),血清IL-1β、IL-18等炎症介质表达显著下降(P＜0.01),HOMA-IR明显下降(P＜0.05,P＜0.01),脂肪组织病理形态改善,TLR4、NF-κB、NLRP3、Caspase-1、IL-1β、IL-18、GSDMD蛋白表达水平明显下降(P＜0.05,P＜0.01),上述指标mRNA表达水平均明显下降(P＜0.05,P＜0.01),部分效果优于阳性药物二甲双胍,部分指标改善程度与剂量之间存在正相关性.结论:T2DM大鼠炎症反应、糖脂代谢紊乱及胰岛素抵抗明显,降糖3号方能够有效抑制T2DM大鼠炎症介质水平,改善糖脂代谢、胰岛素抵抗及脂肪组织病理形态,其作用可能与调控内脏脂肪组织TLR4/NF-κB/NLRP3信号通路,进而影响下游炎症介质有关.