摘要目的:采用牙龈卟啉单胞菌(Pg)感染结合胶原诱导的方法建立类风湿关节炎合并间质性肺病(RA-ILD)小鼠模型,并通过关节、肺和血清等多方面病变特征进行综合评价.方法:将40只DBA/1小鼠随机分成4组,分别为Control组、Pg感染(Pg)组、胶原诱导性关节炎(CIA)组和Pg感染结合CIA(Pg+CIA)组,每组10只.观察小鼠关节炎临床积分、发病率等关节炎临床症状;微计算机断层扫描(Micro-CT)分析小鼠膝关节病变情况;苏木素-伊红(HE)、马松(Masson)染色检测小鼠膝关节和肺组织病理学形态变化和胶原沉淀情况;免疫组化法检测肺组织α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、Ⅰ型胶原蛋白(Col Ⅰ)和纤连蛋白(FN)蛋白表达水平;实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)检测小鼠肺组织α-SMA、Col Ⅰ、FN、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-6、IL-1β的mRNA表达量;酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测小鼠血清中Pg、环瓜氨酸肽(CCP)和免疫球蛋白G(IgG)含量.结果:关节病变评估:CIA组和Pg+CIA组小鼠关节发病率均为100％,关节红肿、畸形症状明显,受累肢体数分别为27、28分,临床积分分别为68、70分,Pg组关节未观察到明显的临床症状;CIA组和Pg+CIA组关节组织病理学和影像学病变严重,组织病理学评分、骨密度、骨体积分数、骨小梁厚度和骨小梁数量均明显升高,与Control组比较差异显著(P＜0.01),Pg组未观察到明显的关节炎病理改变.肺部病变评估:Pg+CIA组可见明显的肺泡炎症、间质炎症细胞浸润和肺泡壁增厚等病理表现,胶原纤维蓝染严重,其组织病理学评分和胶原面积比均明显升高,与Control组、Pg组和CIA组比较差异显著(P＜0.05);肺中α-SMA、Col Ⅰ和FN的蛋白和mRNA表达水平明显升高,IL-6、TNF-α和IL-1β mRNA表达水平也明显升高,与Control组比较差异明显(P＜0.05).血清学检测结果显示,Pg+CIA组CCP、Pg和IgG含量明显升高,与Control、Pg和CIA 3组比较均差异明显(P＜0.05).结论:Pg感染结合胶原诱导DBA/1小鼠所建立的动物模型,表现出明显的类风湿关节炎和间质性肺病的症状及病理特征,同时伴有高水平的血清CCP,是一种新型的RA-ILD小鼠模型.相关研究将为RA-ILD发病机制探究和新药研发提供实验工具,也为环瓜氨酸肽抗体(ACPA)阳性的RA-ILD动物模型建立提供研究基础.