摘要目的:探究乌梅丸通过调控脂肪酸代谢重编程抑制结直肠癌(CRC)发生发展的作用机制,为CRC防治提供新的实验依据.方法:将120只C57BL/6小鼠随机分为空白组,模型组,乌梅丸高、中、低剂量组(54、27、13.5 g·kg-1)及美沙拉嗪组(0.01 g·kg-1),每组20只.除空白组外,各组采用偶氮甲烷(AOM)/葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导小鼠建立炎症相关CRC模型,在AOM注射1周后各给药组按相应剂量灌胃,空白组与模型组灌胃等体积纯水,直至干预结束后20 d.通过苏木素-伊红(HE)染色观察结肠组织结构和病理学改变,免疫组化评估血管内皮生长因子(VEGF)水平.采用代谢组学结合京都基因与基因组百科全书(KEGG)与代谢物集合富集分析(MSEA)筛选与CRC相关的关键代谢通路,并联合转录组学基因本体(GO)功能富集与基因热图分析进行验证,随后采用蛋白免疫印迹法(Western blot)验证通路关键蛋白的表达水平,结合免疫荧光观察其在组织中的定位与共表达模式,从多层次角度探讨乌梅丸的作用机制.结果:与空白组比较,模型组小鼠体质量明显下降,疾病活动指数(DAI)评分明显升高(P<0.05),结肠组织出现明显黏膜损伤并伴随肿瘤侵袭加重;与模型组比较,乌梅丸干预后小鼠体质量下降和DAI升高的情况明显改善,结肠黏膜损伤减轻,且VEGF表达水平明显下降(P<0.05).多组学分析显示,各组间差异代谢物和基因共同富集于脂肪酸代谢过程、脂肪酸生物合成过程等脂肪代谢相关通路.与空白组比较,模型组脂肪酸合成相关基因类固醇调节元件结合蛋白1(SREBP1)、脂肪酸合成酶(FASN)和硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)及饱和脂肪酸明显升高(P<0.05);与模型组比较,乌梅丸处理可明显降低脂肪酸代谢相关通路关键代谢基因及如SREBP1、FASN和SCD1的表达(P<0.05).Western blot结果进一步证实,该通路相关蛋白在模型组明显升高,而乌梅丸组处理后明显减少(P<0.05).免疫荧光结果显示,模型组中SREBP1与癌症相关成纤维细胞(CAF)标志物α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)在结肠组织中的共定位明显增强,而乌梅丸干预后该共定位信号减弱(P<0.05).结论:乌梅丸能够改善CRC小鼠的生存状态和结肠组织病理损伤,其作用机制可能与调控SREBP1/FASN/SCD1信号通路介导的脂肪酸代谢重编程密切相关.