摘要目的:本研究旨在通过血清代谢组学分析,阐述黄葵总黄酮(TFA)治疗免疫球蛋白(Ig)A肾病(IgAN)的作用机制.方法:将SPF级雄性SD大鼠随机分为空白组、模型组、TFA低剂量组(TFA-L,27 mg·kg-1)、TFA中剂量组(TFA-M,54 mg·kg-1)、TFA高剂量组(TFA-H,108 mg·kg-1)、氯沙坦钾组(LST,4.5 mg·kg-1)6组,每组10只.除空白组外的其余5组采用牛血清白蛋白+脂多糖+四氯化碳(BSA+LPS+CCl4)的方法建立模型:即在1～10周,隔日灌胃BSA,每周皮下注射蓖麻油+CCl4混合液1次,于第6周和第8周尾静脉注射脂多糖(LPS).造模成功后,各干预组均采用蒸馏水配制给药,每日灌胃1次,持续干预4周.试剂盒检测各组大鼠24 h尿蛋白定量(24 h UP)、血清肌酐(SCr);酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测血清免疫球蛋白A(IgA)水平;苏木素-伊红(HE)染色、过碘酸-雪夫(PAS)观察肾脏病理变化,免疫荧光(IF)检测肾脏IgA沉淀情况,透射电镜观察内质网应激状态;蛋白免疫印迹法(Western blot)和免疫组化法(IHC)检测内质网应激相关因子水平表达;采用非靶向代谢组学技术筛选差异代谢物进行分析,并对关键代谢物花生四烯酸(AA)、前列腺素E2(PGE2)和环氧化酶-2(COX-2)进行验证.结果:与空白组比较,模型组大鼠24 hUP、SCr水平显著升高(P＜0.01),肾脏病理损伤明显,血清IgA含量显著升高(P＜0.01),肾脏组织AA、PGE2水平显著升高(P＜0.01),肾脏中COX-2、葡萄糖调节蛋白78(GRP78)、真核生物起始因子2α(P-EIF2α)、激活转录因子4(ATF4)、肌醇需求酶1α(IRE1α)、剪接型X-box结合蛋白1(XBP1s)蛋白表达明显升高(P＜0.05,P＜0.01);与模型组比较,各干预组大鼠24 h UP、SCr水平有不同程度的降低(P＜0.05,P＜0.01),肾脏病理损伤得到改善,血清IgA降低(P＜0.05,P＜0.01),肾脏AA和PGE2水平降低(P＜0.01);Western blot及IHC结果显示,TFA明显降低肾脏组织中COX-2、GRP78、P-EIF2α、ATF4、IRE1α、XBP1s水平(P＜0.05,P＜0.01).代谢组学结果表明,空白组、模型组及TFA-M3组间共同差异代谢物共51个,TFA可通过影响L-天冬氨酸、前列腺素2α、白三烯B4、白三烯D4等参与花生四烯酸、精氨酸的生物合成等代谢途径改善IgAN.结论:TFA可调节花生四烯酸代谢途径,从而调控内质网应激,减少肾脏损伤,改善IgA肾病.