换一批BCR-ABL与泛素E3连接酶c-CBL的相互作用在慢性髓系白血病靶向治疗中的作用及相关机制研究
Role and Mechanism of the Interaction of BCR-ABL with E3 Ligase c-CBL in Targeting Therapy of Chronic Myelogenous Leukemia
摘要目的:通过对BCR-ABL与泛素E3连接酶c-CBL的相互作用结构域的筛查,明确砷剂治疗慢性髓系白血病(CML)的结构基础.方法:根据BCR-ABL与c-CBL的结构信息,对二者的结合界面进行结构模拟与分析,基于此构建BCR-ABL的不同突变体[(△SH2(Src同源结构域2)、△TyrKC(酪氨酸激酶催化结构域)和△SH2/TyrKC(S/H))以及c-CBL的突变体△RF(环指结构域),转染293T及HeLa细胞,应用免疫共沉淀(Co-IP)]及免疫荧光(IF)共定位的方法筛查BCR-ABL与c-CBL的相互作用结构域.结果:Co-IP发现BCR-ABL的TyrKC结构域主要参与了与c-CBL的相互作用,SH2结构域也发挥一定的作用,但作用弱于TyrKC结构域;当两个结构域同时截短后,BCR-ABL与c-CBL几乎不发生相互作用;同时c-CBL的RF结构域在一定程度上影响了与BCR-ABL的相互作用.IF的结果与Co-IP相符,证明了结构模拟的准确性.结论:BCR-ABL的TyrKC和SH2结构域主要参与了与c-CBL的相互作用,而c-CBL的RF结构域参与了与BCR-ABL的相互作用.c-CBL与BCR-ABL的相互作用对BCR-ABL的稳定性发挥调控作用,对于深入理解砷剂靶向治疗CML分子机制提供了结构基础.
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DOI
10.7534/j.issn.1009-2137.2017.01.007
发布时间
2017-04-12（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
基金项目
国家重大基础研究项目（2013CB966800）
国家自然科学基金（81670127,81270594,81101721）
上海市浦江人才计划（16PJ1406100）
上海市自然科学基金（16ZR1421000）
上海市青年科技启明星计划（13QA1402600）
高等学校博士学科点专项科研基金（20100073120095）
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