辛伐他汀联合多柔比星对弥漫大B细胞淋巴瘤细胞功能的抑制及机制研究

Inhibitory Effect of Simvastatin Combined with Doxorubicin on Biological Functions of Diffuse Large B-Cell Lymphoma Cells and Its Mechanism

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摘要目的:探索辛伐他汀单药及其与多柔比星联合用药对弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞的影响,探究可能存在的分子机制.方法:通过数据库分析比较DLBCL肿瘤组织和反应性淋巴结增生组织中甲羟戊酸(MVA)途径相关基因及蛋白表达水平的差异及对预后的影响.用CCK-8法检测药物对不同亚型DLBCL细胞活力的影响;EdU法检测细胞增殖能力的变化;流式细胞术检测细胞凋亡水平;蛋白质印迹实验检测相关蛋白及涉及的信号通路蛋白的表达水平差异.结果:TCGA数据库分析结果显示,MVA途径相关基因在DLBCL肿瘤组织中表达水平增高,且HMGCR高表达组的DLBCL患者中位总生存时间更短(均P＜0.05).通过查找人类蛋白免疫组化表达数据库发现,DLBCL肿瘤组织中的HMGCR蛋白表达水平明显升高.经辛伐他汀及多柔比星单药处理的DLBCL细胞活力均降低,且呈时间及浓度依赖性;辛伐他汀联合多柔比星可达到进一步抑制细胞活力的效果,且GCB亚型细胞的活力在联合用药后被抑制得更为明显.两药单用均可抑制DLBCL细胞的增殖,联合用药后进一步抑制了细胞的增殖能力.两药单用均可促进DLBCL细胞的凋亡,联合用药后细胞的凋亡水平进一步提高.与单药组相比,联合用药后HMGCR蛋白的表达水平进一步降低,凋亡相关蛋白Bcl-2表达减少,cleaved-caspase3、Bax表达增加;同时PI3K-Akt促生存信号通路磷酸化蛋白表达水平下降,且在GCB亚型中更为显著.结论:胆固醇合成通路相关蛋白HMGCR在DLBCL肿瘤组织中高表达,且高表达组预后不佳.降脂药物辛伐他汀联合多柔比星能在细胞水平上进一步影响DLBCL肿瘤细胞的生存.