换一批缬沙坦中亚硝胺药物成分相关杂质(Q)SAR评价及Ames试验研究
Study on (Q)SAR Evaluation and Ames Test of Nitrosamine Drug Substance-related Impurities in Valsartan
摘要目的 结合基因毒性软件预测和细菌回复突变试验(Ames试验)评价缬沙坦中亚硝胺药物成分相关杂质(nitrosamine drug substance-related impurities,NDSRJ)V6-NO 的基因突变风险.方法 采用 CASE Ultra 软件对 V6-NO 进行初步预测和分类,采用标准平板掺入法Ames试验(±S9:10％大鼠肝S9混合液)和预培养法Mini-Ames试验(±S9:30％大鼠肝S9混合液,37℃预培养1h)评价V6-NO的致突变性.结果 因V6-NO具有N-亚硝基类警示结构,基于统计学规则模型和专家知识规则模型的预测结果均为阳性,ICHM7分类为第3类,但基于统计学规则的预测结果显示该杂质结构中具有6个失活特征.Ames试验结果显示,在±S9条件下,在标准平板掺入法Ames试验中,V6-NO在每皿62～5 000 μg剂量下回复突变菌落数均未超过溶媒对照组的2倍,在预培养法Mini-Ames试验中,V6-NO在每孔62.5～1 000 μg剂量下回复突变菌落数也未超过溶媒对照组的2倍,Ames试验和Mini-Ames试验结果均为致突变阴性.结论 当NDSRI的软件预测结果为阳性,且与Ames试验结果不一致时,要综合分析和进一步的验证,主要从其结构中存在的活化和失活特征入手,并通过改进Ames试验条件进行验证,全面分析和了解NDSRI的致突变性风险,为药物研发提供有价值的参考信息.
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关键词
缬沙坦亚硝胺药物成分相关杂质(NDSRI)(定量)构效关系致突变性Ames试验失活特征valsartannitrosamine drug substance-related impurities(NDSRI)(quantitative)structure activity relationshipmutagenicityAmes testdeactivating feature
分类号
R917（药物分析）
栏目名称
DOI
10.13748/j.cnki.issn1007-7693.20242711
发布时间
2025-11-06（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
基金项目
浙江省药品监管系统科技计划项目（2024027）
浙江省药品监管系统科技计划项目（2022001）
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