摘要目的:筛选与肥厚型心肌病(HCM)相关的免疫调控关键基因,探究其与上游微小核糖核酸(miRNA,缩写为miR)之间的调控关系,并在动物模型中验证关键miRNA-基因轴的治疗潜力.方法:本研究使用的转录组数据包括基因表达数据库(GEO)中的GSE141910 数据集(HCM患者心肌组织样本 28例;健康对照者心肌组织样本 166 例)和GSE181764 数据集(HCM患者心肌组织样本 7 例;健康对照者心肌组织样本 2 例),另采集 4 例HCM患者与 3 名健康志愿者外周血单核细胞(PBMC)自建PBMC转录组数据,识别差异表达的免疫相关基因.候选基因通过双样本孟德尔随机化(MR)分析评估其因果关联性;通过双荧光素酶实验预测并验证miRNA与信使核糖核酸(mRNA)之间的相互作用.另选 8～12 周龄C57BL/6J雄鼠 24 只,随机分为 4 组(每组 6 只):对照组(健康对照小鼠,无任何干预)、HCM组[通过主动脉弓缩窄(TAC)术构建HCM小鼠模型]、HCM+正常对照(NC)组[在TAC术后第 7 天行腺相关病毒(AAV)空载体病毒注射]、HCM+CST7组(在TAC术后第 7 天行AAV-CST7病毒注射),干预 4～6 周后取样分析,评估各组小鼠的心功能及组织病理改变.结果:通过分析多组学数据筛选出CST7关键免疫基因,其在HCM患者的心肌及外周血样本中均显著上调.双样本MR分析显示,CST7表达与HCM风险呈负相关(OR=0.8989,P=6.77×10-5).免疫谱分析显示,CST7表达与活化CD8+T细胞显著相关.双荧光素酶实验证实,在HCM中显著上调的hsa-miR-18a-3p为CST7的直接转录后抑制因子,直接靶向并抑制其表达.在体内实验中,通过AAV载体在TAC诱导的HCM小鼠模型中过表达CST7,结果显示,此干预显著改善左心室射血分数和左心室缩短率等心功能指标,病理学分析也证实其能减小心肌细胞横截面积(缓解心肌细胞肥厚)并显著减少心肌间质纤维化.结论:在HCM中,miR-18a-3p-CST7免疫调控轴通过调节炎症重塑过程发挥保护效应.靶向该通路恢复CST7表达有望成为心肌病免疫治疗的新策略.