常染色体显性遗传肾小管间质病中UMOD,REN,HNF1B基因筛查及功能研究

Study of autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease in a Chinese cohort

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摘要目的在我们收集的中国人常染色体显性遗传小管间质性肾病(autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease,ADTKD)的队列中,进行该病致病基因UMOD/REN/HNF1B的突变筛查,同时对新发现的UMOD基因突变进行功能研究,建立ADTKD的遗传诊断基本流程.方法根据KDIGO指南纳入了44例ADTKD疑诊患者及家系,收集临床资料.首先使用一代测序的方法检测UMOD,REN,HNF1B的致病点突变;然后应用多重连接探针扩增技术(multiple ligation-dependent probe amplification,MLPA)进行HNF1B拷贝数变异检测.利用UMOD野生型质定点突变的方法构建突变质粒,转染HEK293细胞,Western Blot方法检测成熟型尿调蛋白表达量的变化.结果 44例先证者中共检出11例突变,10例位于UMOD基因,1例位于HNF1B基因.UMOD基因突变中,3例为国际上尚未报导的新突变(p.Cys35Tyr,p.Asn38I1e p.Cys287Phe).在该人群中,REN基因点突变和HNF1B基因的拷贝数变异均未检出.将44例先证者分为UMOD突变和未突变组,对比两组临床资料,但两组没有显著性差异.突变质粒转染HEK293细胞表达的成熟型尿调蛋白明显减少(F-14.241,P＜0.001).结论本研究中有25％的患者检测出基因突变,以UMOD基因为主,且均为点突变,点突变是ADTKD的主要致病原因.一代测序是检测该疾病直接有效的方法.临床表现不能作为疾病诊断的标准,应进行一系列的致病基因的监测,并通过初步的功能检测对突变的致病性进行验证.