换一批反义寡核苷酸药物AD00510-AS在小鼠、大鼠、猴、人肝S9和血浆中的代谢产物研究
Profiling and identification of metabolites of antisense oligonucleotides AD00510-AS in liver S9 and plasma of mouse,rat,monkey,and human
摘要目的:建立反义寡核酸药物AD00510-AS的LC-UV-Q-TOF方法,并探索小核酸药物AD00510-AS在体外肝S9 和血浆中的代谢产物和代谢途径.方法:基于固相萃取的方法对孵育24h后的肝S9 和血浆样品进行处理,采用SCIEX OS进行数据采集,采用Molecule ProfilerTM软件分析空白样品和给药后孵育24h样品的提取离子流图(XIC)的差异,得到可能的代谢产物,并推测代谢途径.结果:AD00510-AS分别与小鼠、大鼠、猴、人肝S9 孵育24h后,共检测到3 个代谢产物(M1,M4 和M5),母药的相对丰度分别为73.9%,87.1%,78.4%和81.3%;AD00510-AS分别与小鼠、大鼠、猴、人血浆孵育 24h后,共检测到 4 个代谢产物(M2,M3,M4 和M5),母药的相对丰度分别为69.1%,94.5%,67.8%和68.1%;通过MS及MS/MS的测定,鉴定的代谢产物如下:M1:3'末端丢失9 个核苷酸代谢产物(MW =4 544);M2:3'末端丢失2 个核苷酸代谢产物(MW =6857);M3:3'末端丢失1 个核苷酸代谢产物(MW =7232);M4:双脱硫代谢产物(MW =7559);M5:脱硫代谢产物(MW =7 575).结论:采用确认的LC-UV-Q-TOF方法可以检测到AD00510-AS及其 5 个代谢产物,AD00510-AS在体外肝S9 和血浆中主要通过降解(丢失核苷酸)和脱硫进行代谢.
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关键词
反义寡核苷酸肝S9血浆代谢产物鉴定固相萃取antisense oligonucleotidesliver S9plasmametabolite(s)profiling and identificationsolid phase extraction
分类号
R969.1（药理学）
栏目名称
DOI
10.3969/j.issn.1003-3734.2024.02.008
发布时间
2024-02-23（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
基金项目
江苏省新药一站式高效非临床评价公共服务平台建设项目（BM2021002）
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