盐酸奈必洛尔中潜在遗传毒性杂质的合成及检测方法的建立

Synthesis and detection of potential genotoxic impurities in nebivolol hydrochloride

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摘要目的:合成N-亚硝基奈必洛尔以获取该杂质对照品,开展原料药中N-亚硝基奈必洛尔的检测方法的建立及比较研究.方法:合成产物经高分辨质谱、核磁共振碳谱及核磁共振氢谱确证产物结构,差式扫描量热仪(differential scanning calorimeter,DSC)测定含量,用作对照品进行超高效液相色谱-四级杆-飞行时间高分辨质谱联用(ultra high performance liquid chromatography quadrupole time-of-flight mass spectrometry,UPLC Q-TOF)、超高效液相色谱-四级杆串联质谱联用(ultra high performance liquid chromatograph triple qua-drupole mass spectrometry,UPLC-QQQ)、UPLC这3种仪器检测方法的研究.结果:合成N-亚硝基奈必洛尔,DSC测得产物含量均值99.26％.UPLC Q-TOF检测限为30 ng·mL-1,定量限为60 ng·mL-1;UPLC-QQQ和UPLC方法检测限分别为1及7.5 ng·mL-1,定量限分别为3及15 ng·mL-1,线性范围分别为3～300及15～300 ng·mL-1,回收率范围分别为98.13％～105.93％及86.75％～92.01％,均符合要求.结论:该杂质合成方法具备可行性,开发的3种检测方法均简单方便、专属性良好,UPLC Q-TOF适用于限度检测,UPLC-QQQ及UPLC适用于定量检测,可为不同质量控制需求提供参考.