换一批PARP-1/PI3K双靶点抑制剂的设计、合成与生物活性
Design,synthesis and biological evaluation of PARP-1/PI3K dual-target inhibitors
摘要磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)抑制剂可以增加肿瘤细胞对聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶-1(poly ADP-ribose polymerase-1,PARP-1)抑制剂的敏感性,因此,同时抑制PARP-1和PI3K活性有望克服PARP-1抑制剂的耐药性.本课题组前期获得了两个对PARP-1和P13K均具有优良抑制活性的化合物XW-1和WZ-1,但是由于水溶性差限制其进一步研究.本研究以XW-1和WZ-1为先导化合物,通过连接脲基团引入成盐位点以提高化合物的水溶性,设计合成了 11个目标化合物.所有目标化合物的结构经1H NMR、13CNMR和HRMS确认.测定了化合物对PARP-1和PI3K的酶抑制活性,结果显示,大部分化合物对PARP-1和PI3K的抑制活性均较好.在此基础上,采用MTT法测定了化合物8b、8e和8f对MDA-MB-231、MDA-MB-468、HCC1937、HCT116以及对奥拉帕尼耐药的HCT116R等5种肿瘤细胞的增殖抑制活性,并进行了构效关系讨论.结果显示,3个化合物都具有优异的抗肿瘤细胞增殖活性.其中,化合物8f对5种肿瘤细胞的抗增殖活性都显著强于阳性药奥拉帕尼,并与BKM120相当.选择化合物8b和8f制成相应的盐酸盐,并测定其水溶性,结果显示两个化合物的水溶性都得到了显著性提升.本研究为进一步研发成药性好且抑制活性强的PARP-l/PI3K双靶点抑制剂提供了实验依据.
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关键词
PARP-1抑制剂PI3K抑制剂双靶点抗肿瘤成药性优化PARP-1 inhibitorPI3K inhibitordual-targetantitumorpharmaceutical optimization
栏目名称
DOI
10.11665/j.issn.1000-5048.2023050301
发布时间
2023-10-10（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
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