换一批摘要Hedgehog(Hh)信号通路是调控胚胎发育中细胞增殖、分化及组织稳态的关键转导系统,其异常激活与基底细胞癌、髓母细胞瘤等恶性肿瘤的发生发展密切相关.该通路中跨膜蛋白Smoothened(SMO)抑制剂已获临床批准用于治疗基底细胞癌,但是获得性耐药突变和旁路信号激活限制了其疗效.胶质瘤相关癌基因同源物 1(glioma-associated oncogene 1,GLI1)作为Hh通路的终末效应转录因子,因在肿瘤中特异性高表达且不易引发补偿性耐药,成为潜力干预靶点.然而,GLI1因缺乏明确配体结合口袋、低抑制活性及类药性差,被归类为"难成药"靶点,目前尚无抑制剂进入临床阶段.本综述基于GLI1-DNA相互作用的结构与功能特征,结合结构生物学与化学生物学新进展,系统总结针对转录因子靶点的多维度调控策略研究进展(如变构调节、蛋白互作干预、靶向诱导蛋白降解等),为突破不可成药靶点的治疗瓶颈提供新范式.
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关键词
Hedgehog信号通路GLI1-DNA相互作用靶向诱导蛋白降解抗肿瘤药物开发Hedgehog signaling pathwayGLI1-DNA interactiontargeted protein degradationantitumor drug development
分类号
R979.1（药品）
栏目名称
DOI
10.11665/j.issn.1000-5048.2025061901
发布时间
2025-09-10（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
基金项目
国家自然科学基金（No.82273768）
江苏省高等学校自然科学研究面上项目（22KJB350010）
姑苏市创新创业领军人才计划（ZXL2022483）
天然药物活性组分与药效国家重点实验室开放课题（SKLNMKF202311）
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