摘要目的 研究艾托格列净对索拉非尼和多纳非尼在大鼠体内药动学的影响,并探究相关机制.方法 将24只雄性SD大鼠随机分成4组,每组6只.A、B组大鼠连续7 d分别灌胃0.5％羧甲基纤维素钠和艾托格列净(1.5mg/kg),第7天给药后均灌胃索拉非尼(100mg/kg);C、D组大鼠前7 d灌胃处理分别与A、B组一致,在第7天给药后均灌胃多纳非尼(40mg/kg).各组大鼠于索拉非尼或多纳非尼给药前和给药后不同时间点采集血样,采用超高效液相色谱-串联质谱法分别测定A、B组大鼠血浆中索拉非尼质量浓度和C、D组大鼠血浆中多纳非尼质量浓度,利用DAS 2.1.1软件计算药动学参数.另取6只大鼠随机分为空白对照组和艾托格列净给药组,每组3只.空白对照组大鼠灌胃0.5％羧甲基纤维素钠,艾托格列净给药组大鼠灌胃艾托格列净(1.5mg/kg),每天1次,连续7d.末次给药后,检测大鼠肝脏和小肠组织中尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A7(UGT1A7)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和P-糖蛋白(P-gp)mRNA表达水平.结果 与A组比较,B组大鼠血浆中索拉非尼的药-时曲线下面积(AUC0-t)、AUC0-∞、峰浓度(cmax)、达峰时间(tmax)、平均滞留时间(MRT0-t)、MRT0-∞均显著降低(P＜0.05),清除率(CL)和表观分布容积(V)均显著升高(P＜0.05);与C组比较,D组大鼠血浆中多纳非尼的AUC0-t、AUC0-∞、cmax、tmax、MRT0-t均显著降低(P＜0.05),V和CL均显著升高(P＜0.05).连续7d灌胃艾托格列净对大鼠肝脏和小肠组织中UGT1A7、P-gp、BCRP mRNA的表达无显著影响.结论 艾托格列净可影响索拉非尼和多纳非尼在大鼠体内的药动学过程,减少两者的体内暴露量,但其作用机制可能并非是通过调控相关代谢酶和转运体;临床联合用药时应警惕药物治疗效果不佳可能导致的疾病进展.