摘要目的 基于前额叶皮层(PFC)-伏隔核(NAc)-腹侧被盖区(VTA)神经环路代谢组学探讨疏肝和胃汤(SGHWT)的抗抑郁作用机制.方法 将雄性SD大鼠随机分为空白组,模型组,SGHWT低、中、高剂量组[3.67、7.34、14.68 g/(kg·d),以生药量计]以及氟西汀组[1.58 mg/(kg·d),阳性对照],每组12只.除空白组外,其余各组大鼠均采用慢性不可预知温和应激结合单笼饲养的方式构建抑郁模型,并于造模同时灌胃相应药液或生理盐水,每天1次,持续6周.末次给药后,检测各组大鼠的体重、糖水偏好率、总移动距离、穿越中心次数和不动时间.收集空白组、模型组、SGHWT中剂量组、氟西汀组大鼠的脑组织PFC、NAc、VTA区样本,观察其组织形态学特征,进行非靶向代谢组学分析(氟西汀组除外)并验证.结果 与模型组相比,各药物组大鼠3个脑区细胞溶解、结构受损等病理损伤均明显改善,其体重、糖水偏好率、总移动距离、穿越中心次数均显著升高或延长(P＜0.05),不动时间均显著缩短(P＜0.05);非靶向代谢组学结果显示,共鉴定出78个内源性差异代谢物,PFC、NAc、VTA区分别有40、35、24个,主要涉及氨基酸、脂质、鞘脂代谢等;代谢通路富集分析结果显示,SGHWT主要通过鞘脂代谢,丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢,不饱和脂肪酸的生物合成3条代谢通路对抑郁大鼠的神经环路产生影响,且以丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢通路为主;验证实验结果显示,SGHWT可显著升高大鼠NAc区蛋白激酶B(Akt)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的磷酸化水平,显著下调N-甲基-D-天冬氨酸受体1(NMDAR1)蛋白的表达.结论 SGHWT可显著改善模型大鼠的抑郁样行为,减轻其PFC-NAc-VTA神经环路组织的病理损伤,上述作用可能与抑制NMDAR1蛋白表达、激活Akt/mTOR信号通路有关.