摘要目的 探讨小檗碱通过调节神经酰胺改善2型糖尿病(T2DM)合并代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)的潜在机制.方法 取血糖水平＞11.1 mmol/L的db/db小鼠(即T2DM模型小鼠)32只,分为模型组,小檗碱低、高剂量组[100、200 mg/(kg·d)]和二甲双胍组[300 mg/(kg·d)],每组8只;另取wt/wt小鼠8只,作为正常对照组.各组小鼠灌胃相应药液或水,每天1次,持续6周.观察小鼠实验期间的体重变化,并分析其末周体重差异;末次给药后,观察各组小鼠的体型,检测其空腹血糖(FBG)水平和血脂指标[总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)]含量;检测其空腹胰岛素(FINS)水平并计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和胰岛素敏感性指数(ISI);检测其肝脏质量、肝脏指数和血清肝功能指标[丙氨酸转氨酶(AST)、天冬氨酸转氨酶(ALT)]水平,观察肝组织病理学变化,检测其肝组织中脂肪酸合成相关蛋白[固醇调节元件结合蛋白1(SREBP1)、脂肪酸合酶(FASN)、乙酰辅酶A羧化酶1(ACC1)]的表达.收集正常对照组、模型组、小檗碱高剂量组小鼠血清样本,进行非靶向脂质组学分析并验证.结果 与模型组比较,小檗碱低、高剂量组小鼠肝组织细胞排列紊乱、脂质空泡等病理改变均得以改善;其末周体重,FBG水平,TC、TG、LDL-C含量,HOMA-IR(小檗碱低剂量组除外),肝脏质量和肝脏指数,AST、ALT水平,以及SREBP1、FASN、ACC1蛋白的表达均显著降低或下调,而HDL-C含量、FINS水平(小檗碱高剂量组除外)、ISI(小檗碱低剂量组除外)均显著升高(P＜0.05).共鉴定出21个潜在差异代谢物,含多种神经酰胺;上述代谢物主要富集于鞘脂代谢、甘油磷脂代谢等通路;验证实验结果显示,高剂量小檗碱可显著降低模型小鼠血清神经酰胺含量(P＜0.05).结论 小檗碱可减轻T2DM合并MAFLD小鼠的胰岛素抵抗,改善其肝脏受损和脂质沉积,上述作用可能与降低神经酰胺含量有关.