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体表面积对血液系统恶性肿瘤患儿大剂量甲氨蝶呤排泄延迟影响的群体药代动力学研究

Population pharmacokinetics on the impact of body surface area on delayed methotrexate elimination in children with hematologic malignancies receiving high-dose therapy

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摘要目的建立大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)在血液肿瘤患儿中的群体药代动力学(PPK)模型,分析甲氨蝶呤(MTX)清除和分布的主要影响因素,探讨儿童HDMTX疗法的个体化用药方案.方法收集南京医科大学附属儿童医院2021年1月1日至2023年12月31日间收治并采用HDMTX治疗血液系统恶性肿瘤患儿的一般资料、诊断治疗信息及实验室指标,使用非线性混合效应模型法建立PPK模型,采用一级消除的二房室模型描述MTX的药代动力学特征,使用逐步法进行协变量筛选,通过拟合优度图、自举法、校正预测的可视化预测检验对最终模型进行内部验证.基于最终模型进行剂量模拟及临床场景设计,使用蒙特卡洛模拟法考察不同给药方案下不发生MTX排泄延迟的达标率(PTA),并以此筛选出合适的个体化用药方案.结果最终模型显示,MTX中央室和周围室的表观清除率群体典型值分别为6.17 L·h-1和0.13 L·h-1,体表面积(BSA)是MTX清除率的主要影响因素.验证结果表明最终模型具有良好的预测性能及稳定性.基于该模型,为接受HDMTX治疗的儿童制定了针对不同体表面积特征的剂量方案.结论本研究建立了儿童MTX的PPK模型,并基于该模型制定了体表面积-总药量个体化用药方案,改善经HDMTX治疗患儿的治疗结局.

作者周城羽 ^[1] 万瑜 ^[2] 薛瑶 ^[3] 李玥 ^[4] 戎留成 ^[3] 陈峰 ^[4] 方拥军 ^[3] 葛许华 ^[5] 学术成果认领

作者单位南京医科大学附属儿童医院儿童重症医学科,南京 210019;南京医科大学第三附属医院(常州市第二人民医院)儿科,江苏常州 213000 ^[1] 南京医科大学第三附属医院(常州市第二人民医院)儿科,江苏常州 213000 ^[2] 南京医科大学附属儿童医院血液科,南京 210019 ^[3] 南京医科大学附属儿童医院药学部,南京 210019 ^[4] 南京医科大学附属儿童医院儿童重症医学科,南京 210019;南京医科大学附属儿童医院江苏省儿童重大疾病研究重点实验室,南京 210019 ^[5]

关键词甲氨蝶呤群体药代动力学儿童血液系统恶性肿瘤排泄延迟建模及模拟个体化用药 methotrexate population pharmacokinetics pediatrics hematologic malignancies delayed elimination modeling and simu-lation precision medicine

分类号 R72（儿科学）

栏目名称

论著

DOI 10.12007/j.issn.0258-4646.2026.02.004

发布时间 2026-03-11（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

基金项目

国家自然科学基金（82170733）常州市卫健委科技项目（QN202316）