两种不同选择性的BTK抑制剂胞内摄取和靶蛋白结合特点的比较

Comparison of intracellular uptake and target protein binding characteristics of two BTK inhibitors with different selectivities

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摘要目的通过研究两种不同选择性的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(Bruton's tyrosine kinase inhibitor,BTKi)的胞内摄取及靶蛋白结合特点,为进一步了解药物脱靶相关出血风险的机制提供参考.方法采用伊布替尼(非选择性BTKi)和泽布替尼(选择性BTKi)为研究药物.MEC-1细胞人血小板加药孵育后,细胞热转移实验(cellular thermal shift assay,CETSA)结合Western blot法得到熔解曲线和等温曲线,分析两种药物与靶蛋白BTK的结合特点.MEC-1细胞和人血小板加药孵育后,采用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)检测两种药物浓度,分析两种药物胞内摄取的情况.结果 CETSA分析结果证实,相较于伊布替尼,泽布替尼对靶蛋白BTK的选择性更高.LC-MS/MS分析结果显示,两种药物均被MEC-1细胞与血小板胞内摄取,并呈浓度依赖性.结论 BTKi靶向作用于B淋巴细胞的BTK发挥治疗作用的同时,由于其胞内摄取和靶向结合特点的差异,对血小板产生的脱靶作用可能是不同选择性BTKi出血风险存在差异的原因之一.

作者张腾 ^[1] 檀廷飞 ^[2] 赵营莉 ^[3] 韩功伟 ^[1] 夏梓橦 ^[1] 史寒冰 ^[1] 刘贺影 ^[1] 王君萍 ^[2] 夏泉 ^[4] 学术成果认领

作者单位安徽医科大学药学院,安徽合肥 230032 ^[1] 中国科学院合肥肿瘤医院药学中心,安徽合肥 230000 ^[2] 合肥市第二人民医院药学部,安徽合肥 230011 ^[3] 安徽医科大学药学院,安徽合肥 230032;安徽医科大学第一附属医院药剂科,安徽合肥 230022 ^[4]

关键词伊布替尼泽布替尼 BTK选择性胞内摄取靶向结合特点出血 ibrutinib zanubrutinib BTK selectivity intracellular uptake targeted binding characteristics hemorrhage

分类号 R331.124 R345.57 R733.4 R977.3 R979.1

栏目名称

临床药理学

DOI 10.12360/CPB202405007

发布时间 2024-10-15

基金项目

国家自然科学基金（No82174011）